Een gerandomiseerde, dubbelgeblindeerde, placebo-gecontroleerde meervoudig oplopende dosis studie om de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van orale HTL18318 bij gezonde jonge volwassenen en oudere proefpersonen te beoordelen.

1. Jonge volwassenen: leeftijd 18-55 inclusief. Oudere volwassenen: leeftijd *65 jaar, inclusief.
2. Gezonde jonge en oudere mannelijke en vrouwelijke proefpersonen. Gezonde status wordt gedefinieerd door de afwezigheid van bewijs van een actieve of chronische ziekte na een uitgebreide medische en chirurgische geschiedenis, een volledig lichamelijk onderzoek met vitale tekenen, 12-lead ECG, hematologie, bloed chemie en urineonderzoek;
3. BMI tussen 18 en 34 kg/m2, inclusief;
4. In staat zijn om goed te communiceren met de onderzoeker in de Nederlandse taal;
5. Jonge vrouwelijke proefpersonen (18-45 jaar inclusief) moeten een negatieve serum zwangerschapstest uitslag hebben bij de keuring en urine zwangerschapstest pre-dosis op dag 1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten consistent en correct een betrouwbare methode van anticonceptie met een failure rate van <1% per jaar gebruiken (van keuring, tijdens de hele studie, en voor ten minste 90 dagen na de laatste studie inname van het geneesmiddel), seksueel inactief zijn, of een gevasectomiseerde partner hebben. Vrouwen van niet-vruchtbare leeftijd zijn gedefinieerd als menopausaal (dat wil zeggen, amenorroe gedurende ten minste 1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak) of chirurgisch steriel of natuurlijk steriel. Mannelijke deelnemers moeten consistent en correct van screening tot 90 dagen na de laatste dosering dubbele barriere voorbehoedsmiddelen gebruiken (een condoom gecombineerd met spermicide), sexueel inactief zijn of een gesterilizeerde partner hebben.
6. In staat om deel te nemen en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de studie beperkingen;
7. Bereid en in staat om de cognitieve tests uit te voeren, zoals blijkt uit de prestaties op de training van de cognitieve tests;

1. Juridisch onvermogen of onvermogen om te begrijpen of te voldoen aan de eisen van het onderzoek;
2. Klinisch relevant verleden van abnormale fysieke of geestelijke gezondheid dat kan interfereren met het onderzoek zoals bepaald door medische anamnese en lichamelijk onderzoek verkregen tijdens de keuring en / of aan het begin van de eerste studiedag voor elke periode zoals beoordeeld door de onderzoeker (inclusief (maar niet beperkt tot), neurologische, psychiatrische, endocriene, cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinale, lever- of nierstoornis;
3. Aandoeningen geassocieerd met cognitieve stoornissen, waaronder maar niet beperkt tot schizofrenie en dementie;
4. Klinisch relevante afwijkende laboratoriumresultaten (zoals lever en nieren panelen, volledig bloedbeeld, chemiepaneel en urineanalyse), elektrocardiogram (ECG) en vitale tekens of fysieke bevindingen bij de keuring en / of aan het begin van de eerste studiedag per periode (zoals beoordeeld door de onderzoeker). In het geval van onzekere of twijfelachtige resultaten, kunnen de tests uitgevoerd tijdens de keuring worden herhaald vóór randomisatie om de geschiktheid te bevestigen of dat klinisch irrelevant voor gezonde personen blijkt te zijn;
5. systolische bloeddruk (SBP) groter dan 140 of minder dan 90 mm Hg en diastolische bloeddruk (DBP) groter dan 90 of minder dan 50 mm Hg of een voorgeschiedenis van een significante periode van hypertensie zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker;
6. Opmerkelijke rust bradycardie (HR <45 slagen per minuut) of tachycardie (HR> 100 slagen per minuut) bij de keuring of baseline bezoek;
7. QTcF> 450 of <300 msec bij rust ECG bij de keuring of baseline bezoek;
8. persoonlijke of familie geschiedenis van congenitale lange QT-syndroom of plotselinge dood
9. Positieve test voor Hepatitis B oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-antilichaam (HCV Ab), of humaan immunodeficiëntievirus antilichaam (Ab HIV) bij de keuring;
10. aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT), gamma glutamyl transferase (GGT) of totaal bilirubine> 1,5 keer de bovengrens van normaal bij de keuring;
11. Bewijs van significante nierinsufficiëntie, aangeduid met een glomerulaire filtratiesnelheid lager dan de ondergrens van normaal (met betrekking tot leeftijd) bij de keuring;
12. Aanwezigheid of historie van (binnen 3 maanden na keuring) alcoholmisbruik bevestigd door medische geschiedenis, of de dagelijkse consumptie van alcohol van meer dan 2 standaard glazen per dag gemiddeld voor vrouwen of meer dan 3 standaard glazen per dag gemiddeld voor mannen (1 standaard glas = 10 gram alcohol), of een positieve adem alcohol test bij keuring of bij de toelating tot de Clinical Research Unit (CRU), en het onvermogen om zich te onthouden van het gebruik van alcohol vanaf 24 uur voor de keuring, doseren en elk geplande bezoek tot ontslag uit de klinische onderzoekseenheid (CRU) (alcoholgebruik zal verboden worden tijdens het studieverblijf
13. Het gebruik van tabak en / of nicotine bevattende producten binnen 90 dagen van de dosering;
14. Gewone en zware consumptie van cafeïnehoudende dranken (meer dan 8 kopjes koffie of gelijkwaardig / dag) bij de keuring en / of niet in staat zich te onthouden van het gebruik van (methyl) xanthine (zoals koffie, thee, cola, chocolade) vanaf 24 uur voor dosering tot ontslag uit de CRU;
15. Positieve urine drugsscherm (UDS), serum/urine zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd of alcohol of cotinine test bij keuring en / of pre-dosis;
16. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die remmers / inductoren zijn van CYP3A4 (bv ketoconazol, ritonavir) vanaf 21 dagen voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel;
17. Gelijktijdige medicatie met een smalle therapeutische index die substraten zijn van CYP2C9 (bijv. coumarineanticoagulantia)
18. Inname van voedsel of dranken met cranberry, granaatappel, ster fruit, grapefruit, pomelo's, exotische citrusvruchten en Sevilla sinaasappels (met inbegrip van jam en sappen gemaakt van deze vruchten) binnen 3 dagen voor de toelating tot de CRU en terwijl proefpersonen zijn beperkt tot de CRU;
19.De proefpersoon is niet in staat om zich te onthouden van het gebruik van gelijktijdige medicatie die, naar het oordeel van de onderzoeker, interfereert met hun vermogen om deel te nemen aan de studie, vanaf 7 dagen vóór de toediening tot het laatste follow-up bezoek;
20. Geschiedenis van ernstige allergieën, of een voorgeschiedenis van een anafylactische reactie op medicijnen (op recept of niet-voorgeschreven) of voedsel (non-actieve hooikoorts is acceptabel);
21. Geschiedenis van epilepsie of aanvallen van welke aard dan ook op elk gewenst moment ;
22. Historie of klinisch bewijs van een ziekte en / of het bestaan **van een chirurgische of medische aandoening die zou kunnen interfereren met de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van de studie medicatie;
23. Deelname aan een experimenteel geneesmiddel onderzoek in de 3 maanden voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of meer dan 4 keer per jaar ;
24. Donatie of bloedverlies van meer dan 500 ml binnen de 3 maanden (mannen ) of 4 jaar (vrouwen ) voorafgaand aan de keuring;
25. Alle andere gelijktijdige ziektes of aandoeningen die kunnen interfereren met, of waarvoor de behandeling van zou kunnen interfereren met de uitvoering van het onderzoek, of die, naar het oordeel van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon in deze studie zouden vormen.