Een fase 1 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, enkelvoudig oplopende doses studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en de farmacokinetiek van NPT189 te evalueren bij gezonde proefpersonen

NPT189 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van amyloïdose. Amyloïdose is een verzamelnaam voor een groep van zeldzame
ziektes die gekenmerkt wordt door ophoping van abnormale eiwitten (zogenoemde
amyloïden) in verschillende organen. Deze eiwitten hebben een iets andere
structuur waardoor deze onderling aan elkaar plakken en niet meer door het
lichaam opgeruimd kunnen worden. Er zijn verschillende types amyloïdose,
afhankelijk van het type amyloïd en waar in het lichaam de ophoping
plaatsvindt. Algemene symptomen van deze ziekte kunnen zijn; vlekken op de
huid, ernstige vermoeidheid, gewrichtspijn, kortademigheid, zwakheid en
tintelingen en een doof gevoel in benen en voeten. Er is op het moment geen
genezing mogelijk voor amyloïdose. Behandelingen zijn gericht op het bestrijden
van de symptomen en vertragen alleen de ziekte. Amyloïdose kan dodelijk zijn,
helemaal wanneer de ophoping in het hart en de nieren gebeurt. NPT189 bind aan
deze amyloïd eiwitten en onderdrukt waarschijnlijk de ophoping van deze
eiwitten in organen en breekt waarschijnlijk deze eiwitten op in stukjes zodat
het afgevoerd kan worden uit het lichaam.

Het doel van dit onderzoek is uitzoeken hoe veilig het nieuwe middel NPT189 is,
als het aan gezonde proefpersonen wordt gegeven. NPT198 is nog niet eerder bij
mensen gebruikt. Het is wel in het laboratorium getest en ook op dieren. NPT189
wordt in verschillende sterktes getest.

Ook zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre NPT189 in het lichaam wordt
opgenomen en uitgescheiden (farmacokinetiek).

De effecten van NPT189 worden vergelijken met de effecten van een placebo.

Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende 4 dagen (3
nachten) in het onderzoekscentrum locatie Martiniziekenhuis zal verblijven. Dit
wordt gevolgd door 3 korte bezoeken aan het onderzoekscentrum. Deze korte
bezoeken vinden plaats op Dag 7, 14 en 28.

Dag 1 is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De vrijwilliger
wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan de dag van de toediening van
het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum verwacht (Dag -1). De
vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 3 van het onderzoek.

Tijdens de korte bezoeken op Dag 7, 14 en 28 zal er een lichamelijk onderzoek
gedaan worden, inclusief meting van bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur,
een hartfilmpje (alleen op Dag 7) en een aantal bloedonderzoeken. Ook zal
gevraagd worden naar eventuele bijwerkingen en medicijngebruik.

Op Dag 49 van de studie ondergaat de vrijwilliger een nakeuring.

De vrijwilliger krijgt NPT189 of placebo als een intraveneus infuus (oplossing van het middel direct in een bloedvat toegediend). Dit infuus duurt ongeveer 1 uur. Of de vrijwilliger NPT189 of placebo krijgt wordt door loting bepaald. Per groep krijgen 6 vrijwilligers NPT189 en 2 vrijwilligers placebo. Dit betekent dat de vrijwilliger 75% kans heeft op het krijgen van NPT189 en 25% kans hebt op het krijgen van placebo. Zowel de vrijwilliger als de onderzoeker weten niet of de vrijwilliger NPT189 of placebo krijgt; 'geblindeerd>. Als het voor de gezondheid van de vrijwilliger belangrijk is, bijvoorbeeld in geval van een ernstige bijwerking, kan dit tijdens het onderzoek wel worden opgezocht. Het overzicht hieronder geeft weer hoeveel van het onderzoeksmiddel iedere groep krijgt. De dosis voor groepen 2 tot en met 5 zal alleen worden verhoogd als de lagere dosis in de vorige groep goed verdragen is en de Medisch Ethische Toetsingscommissie geen bezwaar heeft. Indien de bijwerkingen naar het oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden stopgezet. De doseringen van groepen 2 t/m 5 kunnen worden aangepast op basis van de resultaten van de vorige groep(en). De geplande startdosering is 2.0 mg en de dosering zal niet hoger zijn dan 30.0 mg. De planning van het onderzoek is als volgt: Verblijf (Dag -1 tot 3) Groep 1 Dag 1 (Infuus): NPT189 0.2 mg/kg of placebo Dag 7, 14, en 28: Kliniekbezoek Dag 49: Nakeuring Groep 2 Dag 1 (Infuus): NPT189 0.5 mg/kg of placebo Dag 7, 14, en 28: Kliniekbezoek Dag 49: Nakeuring Groep 3 Dag 1 (Infuus): NPT189 1.5 mg/kg of placebo Dag 7, 14, en 28: Kliniekbezoek Dag 49: Nakeuring Groep 4 Dag 1 (Infuus): NPT189 4.5 mg/kg of placebo Dag 7, 14, en 28: Kliniekbezoek Dag 49: Nakeuring Groep 5 Dag 1 (Infuus): NPT189 12.0 mg/kg of placebo Dag 7, 14, en 28: Kliniekbezoek Dag 49: Nakeuring Groep 6 Dag 1 (Infuus): NPT189 25.0 mg/kg of placebo Dag 7, 14, en 28: Kliniekbezoek Dag 49: Nakeuring Elke groep bestaat uit 3 aparte doseergroepen. In de eerste doseergroep worden maar 2 vrijwilligers gedoseerd. Eén vrijwilliger krijgt NPT189 en 1 vrijwilliger krijgt placebo toegediend. In groep 1 en 2 zullen deze vrijwilligers de eerste 8 uur na doseren continu in de gaten gehouden worden voor wat betreft de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel (aanwezigheid van bijwerkingen). Als er geen medische bezwaren zijn in de eerste 24-48 uur, dan zullen de overige vrijwilligers het onderzoeksmiddel krijgen toegediend in 2 aparte doseergroepen van 3 vrijwilligers met ongeveer 24 uur tussen de groepen. De vrijwilligers in elke doseergroep zullen de eerste 24 uur nauwlettend in de gaten worden gehouden voor wat betreft de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel. Als er geen medische bezwaren zijn, dan zullen de vrijwilligers in volgende doseergroep het onderzoeksmiddel krijgen toegediend.

Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen geven.

Omdat NPT189 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens zal worden toegediend,
zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van NPT189 bij mensen bekend.
NPT189 is wel in dieren bestudeerd.

In apen die meerdere doseringen van NPT189 toegediend kregen, zijn geen
negatieve bijwerkingen gezien op bijvoorbeeld lichaamsgewicht, eetlust en
klinische labonderzoeken. Bij een aantal apen werden huidirritaties gezien op
de plek van het infuus na herhaalde toediening. Deze genazen echter zonder
verdere behandeling.

Het mogelijk dat u een allergische reactie krijgt op NPT189 tijdens het infuus
of hierna. In sommige gevallen kan dit ernstig zijn en kan een medische
behandeling nodig zijn. Als er een allergische reactie optreedt, kan dit kan
zich uiten met sommige of alle van de volgende symptomen: misselijkheid,
verlaagde bloeddruk, ademhalingsmoeilijkheden of huiduitslag. U moet
onmiddellijk contact opnemen met de onderzoeker als u last krijgt van
misselijkheid, overgeven, huidreacties of ademhalingsproblemen. Zit u in groep
1 of 2 dan zal, als extra veiligheidsmaatregel, uw gezondheid continu in de
gaten gehouden worden de eerste 8 uur na toediening van NPT218, zodat er snel
kan worden opgetreden door de medische staf mocht u een allergische reactie
krijgen.

Omdat NPT-198 nog niet eerder aan mensen is gegeven, is het mogelijk dat er
andere, nog onbekende bijwerkingen, optreden.

Metingen
Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule kunnen pijn doen of
een bloeduitstorting geven.

Alles bij elkaar wordt er ongeveer 122 milliliter bloed bij de vrijwilliger
afgenomen. Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter
vergelijking: bij de bloedbank wordt 500 milliliter bloed per keer afgenomen.

Voor het bewaken van het hartritme worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op de borst en de buik geplaatst. Langdurige
toepassing van deze elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en jeuk)
veroorzaken.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie.