STOPPING OF DISEASE MODIFYING TREATMENTS AND OLIGOCLONAL BANDS IN PEOPLE WITH MULTIPLE SCLEROSIS

MS is een ontstekingsziekte van hersenen en ruggenmerg. Als ondersteuning voor
de diagnose MS wordt vaak de activiteit van de intrathecale immuunrespons
onderzocht door het meten van unieke oligoclonale banden (OCBs) in het
hersenvocht. Deze OCBs worden bij diagnose bij >90% van de patienten gevonden,
en voorspellen een inflammatoir actiever ziektebeloop van MS. Gedurende het
natuurlijk ziektebeloop van MS neemt deze inflammatoire ziekteactiviteit bij de
meest MS patienten af. Dit is moeilijk om te voorspellen. Er is een groot
aantal ziektemodulerende therapieen (ZMTs) in MS, welke bij de aanwezigheid van
inflammatoire ziekteactiviteit gestart worden. Wanneer ZMTs gestopt kunnen
worden is veel onduidelijker. In verschillende opservationele studies
ontwikkelt 50% (15-59%) van de patienten nieuwe ziekteactiviteit na stoppen van
ZMTs. Voorspellers voor succesvol stoppen zijn een hoge leeftijd, en een
langdurige afwezigheid van klinische aanvallen en MRI laesies.

Bij het Nederlands Herseninstituut onderzoeken we post-mortem hersenen van
donoren met eindstadium MS. 78% van deze donoren heeft actieve
ontstekingshaarden, met volop aanwezigheid van T cellen. Waar we in 92% van de
diagnostische MS biopsie"en B cellen in laesies vinden, is dit in het
eindstadium maar in 30% van de actieve laesies het geval. Donoren zonder B
cellen in laesies toonden minder actieve laesies, minder T cel infiltratie en
een milder ziektebeloop voor overlijden. We vonden dat donoren zonder be cellen
in laesies of een lagere IgG productie in het hersenvocht hadden, met bij 30%
afwezigheid van OCBs. We denken dat dit een reflectie van het natuurlijk beloop
van het uitdoven van MS kan zijn: in ouderen met MS zien we uit klinische
ervaring vaker afwezigheid van OCBs. Om te exploreren of oligoclonale banden
gedurende het beloop van MS kunnen verdwijnen, hebben we in een cohort MS
patienten met cognitieve klachten deze in een niet-diagnostisch
hersenvochtmonster gemeten. OCBs waren afwezig in 20/74 (27%) deelnemers,
waarbij we 6 casus konden identificeren waarbij ze verdwenen waren.
Samangevoegd tonen deze data dat OCBs een dynamisch profiel gedurende MS kunnen
hebben, en dat afwezigheid correleert met een minder inflammatoir pathologisch
profiel bij autopsy.

Omdat leeftijd en klinisch/ radiologische ziekteactiteit onvoldoende sensitief
zijn om hernieuwde ziekteactiviteit na stoppen van ZMTs te voorspellen, willen
we onderzoeken of succesvol stoppen met ZMTs geassocieerd is met de afwezigheid
van OCBs.

Primary Objective:
• To compare the proportion of MS patients with OCBs between patients with and
patients without recurrent disease 12 months after cessation of DMTs.

Secondary Objectives:
• To explore differences in CSF/ blood IgG indices between patients with and
patients without recurrent disease 12 months after cessation of DMTs.

Tertiary Objectives:
• To explore differences in CSF/ circulating B and T cell subsets between
patients with and patients without recurrent disease 12 months after cessation
of DMTs.
• To explore differences in CSF and circulating soluble markers of MS disease
activity (such as sCD27 and NfL) between patients with and patients without
recurrent disease 12 months after cessation of DMTs.

This is a prospective 1 year cohort-study among people with MS under treatment
at the outpatient clinic of our MS center ErasMS.

When evaluating candidates for cessation of MS DMTs in daily clinical practice,
we usually make a cerebral MRI scan to confirm the absence of subclinical
disease activity. When this is the case, and the decision is made to stop
therapy, we follow-up patients for clinical signs of recurrent inflammatory
disease activity. In case this is absent, or complaints are not sufficiently
convincing of MS recurrence, we usually make a cerebral MRI scan after 12
months to evaluate subclinical disease activity. This is all accepted as
standard of care in MS, and advocated by the recent concept guideline
*Ziektemodulerende behandeling van Multiple Sclerose* (Dutch Society for
Neurology).

Candidates to stop DMTs will be approached by their treating neurologist/ MS
nurse about the trial, to ask their willingness to undergo a spinal tap for
scientific research, and will receive the patient information folder. If the
patient wishes to participate, in- and exclusion criteria will be checked, and
the participant will receive an appointment at our outpatient clinic for the
spinal tap.

At the outpatient clinic, a lumbar puncture with spinal tap will be performed
according to local standard operating protocols. Approximately 5cc CSF and 5cc
of serum will be sampled for determination of oligoclonal bands and IgG,
additional 5cc CSF and 10cc blood will be sampled for biomarker analyses.
Patients will be called one week after the spinal tap to follow-up eventual
adverse events.

A lumbar puncture is frequently performed, and is in the absence of
contraindications an unpleasant, yet relatively safe procedure. Patients will
be carefully checked in advance for any contra-indications, and potential
complications will be discussed, such as a low chance on hematomas with
neurological deficits requiring neurosurgery, infections and post-punctional
headache. A venous puncture can be regarded as painful and may result in a
hematoma.
The prospect of having a biomarker to assess inflammatory status of disease and
possibly indication for stopping disease modifying treatments justifies
exposing participants to the low risks as described above.