Continuous low dose subcutaneous lidocaine for treatment of pneumonia in COVID*19 patients.   A randomised controlled (RCT) open*label phase III study.

The COVID19 pandemic has become a major challenge for countries and global insti
tutions to control. Patients are admitted to the general ward and 
ICU with respiratory symptoms, surpassing the maximum capacity of hospitals 
within weeks. The major complication of a COVID-19 infection is respiratory fail
ure and acute respiratory distress  syndrome (ARDS). 
Invading viral pathogens in the respiratory tract provoke cellular stress. This 
causes massive exocytosis of ATP
resulting in high extracellular ATP concentrations. Initially, this stimulates t
he purinergic P2Y2 and P2X4 receptors 
resulting in a brief period of surfactant exocytosis, however as ATP levels cont
inue to rise, the P2X4 and P2Y2 
receptors become desensitized preventing normal surfactant release. At a certain
 point in time, the extracellular 
levels of ATP exceed the lower threshold for the activation of the P2X7 extracel
lular ATP receptors (P2X7Rs) located 
on the cell surface of the innate immune cells. This triggers a pro*
inflammatory response of the innate immunity 
followed by a massive release of inflammatory mediators and cytokine storm. The 
resulting vascular leakage and 
pulmonary oedema induce the disaggregation and inactivation of pulmonary surfact
ant, a key element in the 
pathogenesis of ARDS, ending in alveolar collapse and impaired gas exchange. The
 conversion of extracellular ATP by 
ectonucleotidases into adenosine activates the different adenosine receptors (i.
e. adenosine receptor A1 * AdoRA1, 
AdoRA2A, AdoRA2b and AdoR3). This leads to secondary immune suppression, the bas
is of the compensatory antiinflammatory response syndrome (CARS) sometimes follo
wed by pulmonary fibrosis.
Here we propose targeting the P2X7R in COVID*
19 ARDS patients with lidocaine. Lidocaine is widely known and used 
as a safe analgesic drug. It inactivates fast voltage*gated Na
+ channels and restricts neuron transmission.
However, it is has also been described as a potent and selective P2X7R inhibitor
. Both after pharmacological  inhibition and in P2X7R knock*
out mice survival in ARDS is increased in preclinical models. We hypothesize tha
t  lidocaine has an anti*
inflammatory effect which can be used to prevent progression into ARDS and to tr
eat ARDS in  COVID*19 patients. Last but not least the anti*
nociceptive agent lidocaine has a clear advantage over other immunosuppressive d
rugs 
since it mainly targets hyperactivity of the innate immune system by inhibition 
of the P2X7 receptor. For example, 
corticosteroids result in broad immunosuppression diminishing the ability to fig
ht the viral infection, whilst 
humanized monoclonal antibodies (i.e. tocilizumab and anakinra) are feared for t
heir severe side effects. 

The disappearance of the main symptoms of the COVID*19*
induced pneumonia within 5 days after the initiation of the 
continuous low dose subcutaneous infusion of lidocaine in 50% of the patients. T
he relief of these symptoms must be  maintained for at least 48 hours. 

Phase III open*
label randomised controlled trial (RCT) to demonstrate the clinical efficacy of 
continuous low dose 
subcutaneous lidocaine to relieve the main symptoms in patients with COVID*19*
induced pneumonia requiring 
hospital admission who do not require mechanical ventilation at the time of stud
y inclusion. 

Under normal conditions, a stable lidocaine plasma levels of 0.5 to 2 mcg/
ml (well under the toxic levels of at plasma  concentrations of 5 mcg/
ml or above) can be achieved with a continuous subcutaneous infusion of 1.5 mg/
kg/hr. 
1. Subcutaneous loading dose of 1 mg/kg (lidocaine concentration 10 mg/ml). 
2. Followed by a continuous subcutaneous lidocaine infusion of 1.5 mg/
kg/hr (lidocaine concentration 10  mg/ml). 
3.
The lidocaine infusion will be discontinued upon discharge from the hospital or 
after maximal 30 days during  hospital admission. 
4.
The patient in the control arm does not receive additional treatment and must be
 actively prevented from 
receiving continuous subcutaneous or continuous intravenous infusion of lidocain
e during admission. There 
are no objections for an occasional bolus administration of lidocaine as anaesth
etics or anti*nociceptive agent  in case of surgical procedures. 

The burden for the patient will be minimal.
Risks:
Very common (may affect more than 1 in 10 people)
* Low bloodpressure
* Nausea
Common (may affect up to 1 in 10 people)
* Sensation of pins and needle sticks
* Dizziness
* Slow heartbeat
* High bloodpressure
* Vomit