Multicenter, gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde studie om de werking van ITF2357 te evalueren op de genezing van het slijmvlies bij patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn.

ITF2357 is een oraal actieve, synthetische inhibitor van het enzym histone
deacetylase (HDAC), waarvan aangetoond is dat het selectief de in-vitro
productie van ontstekings-inducerende cytokines onderdrukt en het heeft in-vivo
een ontstekingsremmend effect in dieren en in mensen.
Een afgeronde studie in patiënten met de ziekte van Crohn toont aan dat een
korte behandeling (8 weken) met orale ITF2357 een verbetering van de ziekte kan
bewerkstelligen in een substantiëel deel van de patiënten. De dosis van 50 mg
tweemaal daags bleek de meest veelbelovende, deze dosis geeft namelijk een
klinisch voordeel: meer dan 40% van de patiënten vertoonden remissie na 8
weken.

Primaire doel van het onderzoek is het vaststellen van de capaciteit van
ITF2357, oraal toegediend in een dosis van 50 mg tweemaal daags gedurende 8
opeenvolgende weken, om complete genezing van mucosale zweren van het ileum
en/of het colon te induceren, vastgesteld d.m.v. endoscopie,
Secundaire doelen zijn:
1. evalueren van het effect van ITF2357 op endoscopische ziektebeeld
vastgesteld met de *Crohn*s Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS)* en de
*Simple Endoscopic Score of Crohn*s Disease (SES-CD)*
2. evalueren van het effect van ITF2357 op klinische ziektebeeld vastgesteld
door gebruik te maken van de *Crohn*s Disease Activity Index (CDAI)*
3. vaststellen van de veiligheid en verdraagbaarheid van ITF2357
4. vaststellen van de farmacokinetische eigenschappen van ITF2357

Multi-centrum, gerandomiseerd (1:1), dubbel-blind, placebo-gecontroleerd
onderzoek; sequentiële opzet met interim analyse als 40 patienten de studie
afgerond hebben.

Orale ITF2357 50 mg twee maal daags of vergelijkbare placebo gedurende 8 opeenvolgende weken.

Gebaseerd op het bekende werkingsmechanisme van ITF2357, de resultaten van
pre-klinische studies in dieren en voorgaande klinische studies uitgevoerd in
patiënten met de ziekte van Crohn, kan verwacht worden dat ITF2357 een klinisch
voordeel biedt wat samenhangt met genezing van de darmslijmvlies bij de
patiënten met de ziekte van Crohn die niet reageren op standaard therapieën.
Tot nu toe is ITF2357 toegediend aan 243 personen, zowel gezonde vrijwilligers
als patiënten. De meest waargenomen bijwerkingen van ITF2357 zijn milde tot
matige afname in het aantal bloedplaatjes, niet specifieke gastro-intestinale
symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree, lichte infecties van de
bovenste luchtwegen, losstaande gevallen van hartkloppingen en tachycardie. Bij
enkele patiënten met de ziekte van Crohn behandeld met ITF2357 is een lichte
stijging in creatinine spiegels waargenomen wat een mogelijk effect suggereert
op de nierfunctie. De effecten op bloedplaatjes waargenomen in Crohn*s
patiënten en patiënten met psoriasis zijn meer uitgesproken bij een dosering
van 100 mg tweemaal daags. Bij dosering van 50 mg één of tweemaal daags ligt de
afname in het aantal bloedplaatjes binnen de normaal waarden.
Meer uitgesproken effecten op bloedcellen en verminderde gastro-intestinale
verdraagbaarheid zijn gezien bij patiënten met hematologische tumoren die
behandeld werden met hogere doseringen van ITF2357. Recent zijn enkele
belangrijke veranderingen in het ECG, die mogelijk ernstige
hartritmestoornissen kunnen veroorzaken, gezien bij twee patiënten met
bloedtumoren die behandeld werden met hoge doseringen van ITF2357. Bovendien
had één patiënt met een ernstige en zeldzaam type lymfkliergezwel een fataal
leverfalen gedurende behandeling met ITF2357 waaraan ITF2357 bijgedragen kan
hebben.