Respons van sigmoïd epitheel op secretoire stimuli in volwassen patiënten met obstipatie

Rond de 12-27% van de populatie kan klachten van functionele obstipatie hebben.
Dit stijgt verder met de leeftijd. Het wordt gekenmerkt door infrequente,
harde, incomplete evacuatie van ontlasting en soms het onvrijwillig verliezen
van ontlasting in het ondergoed. Tot op heden wordt echter obstipatie
symptomatisch behandeld met laxantia om de ontlasting zachter te maken. Deze
behandeling leidt niet altijd tot succes. Het gebrek aan kennis omtrent de
pathofysiologie van obstipatie is een reden voor deze ontwikkeling. De
etiologie van obstipatie is multifactorieel. Obstipatie kan een gevolg zijn
van gedragsfactoren, stoornis op het gebied van de motiliteit van het
maagdarmstelsel of een afwijking in de absorptie- secretie balans in het
darmepitheel.
De physiologische functies van het maagdarmstelsel zijn afhankelijk van de
electrolyt- en waterhuishouding in het maagdarmepitheel. Factoren die de netto
water absorptie verhogen of de secretie verminderen zouden kunnen leiden tot
hardere ontlasting. De belangrijkste elektrolyt verantwoordelijk voor
wateruitdrijving is chloor. Dit is een gevolg van chloorsecretie door chloor
kanalen aanwezig op de apicale (luminale) zijde van de darm. Het belang van
deze chloorkanalen wordt benadrukt door de ziekte cystic fibrosis waarbij het
chloorkanaal CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) defect
is en kan leiden tot intestinale obstructie. Behalve het CFTR-kanaal zijn
tevens andere chloorkanalen beschreven zoals het chloor-2 kanaal wat ook
aanwezig is op de luminale zijde van het darmepitheel. De klinische relevantie
van chloorkanalen bij de behandeling van obstipatie is belangrijk daar de
chloor-2 kanaal activator Lubiprostone (SPI-0211) positieve effecten heeft op
de behandeling van patiënten met obstipatie. In één studie gaf Lubiprostone een
significante (p < 0.002) verhoging in ontlastingsfrequentie (5.1*5.7) ten
opzichte van de placebo groep (2.8*3.5). Dit middel leidde bij geringe
aantallen tot bijwerkingen als misselijkheid en diaree. Tot op heden zijn
inmiddels vier trials met Lubiprostone gedaan die alle hebben geleid tot
verhoging van ontlastingsfrequentie en een snellere darmpassagetijd.
Echter, de rol van chloorsecretie bij obstipatie is nooit onderzocht bij
patiënten. Met dit onderzoek willen we evalueren of een gestoorde secretie bij
patiënten met obstipatie ten grondslag ligt indien vergeleken met de controle
patiënten. Alvorens dit geneesmiddel te gebruiken trachten we eerst de
mogelijke pathofysiologie te onderzoeken. De chloorsecretie zou ex vivo
onderzocht kunnen worden met weefsel van patiënten met obstipatie versus het
weefsel van controls zonder obstipatie.

Het evalueren van a) de functionele rol van chloride secretie in volwassenen
met obstipatie (Ussing chamber studies) en b) het mogelijk verschil in in situ
ClC-2/ CFTR expressie met behulp van immuno-histochemie technieken.

Onderzoeksopzet:
Na toestemming voor deelname worden de patiëntenmet obstipatie ingepland voor
sigmoïdoscopie. De patiënten die deelnemen aan het bevolkingsonderzoek voor
screening voor coloncacinoom zijn reeds gepland voor scopie. Van beide groepen
worden 4 extra biopten afgenomen uit het sigmoïd.

Proeven:
Ussing kamers
Functionele ex vivo proeven ter evaluatie van chloride secretie kan verricht
worden in Ussing kamers; biopten verkregen na sigmoidoscopie worden gemonteerd
tussen de beide helften van de kamers waarin buffers gesepareerd circuleren
tussen de luminale en de serosale zijde. Het spontane potentiaal verschil
gegenereerd door het weefsel wordt kort gesloten waardoor een stroom ontstaat
bekend als de 'short circuit current' (Isc).
Secratogogen die aan de serosale/ basolaterale zijden worden toegevoegd in de
ussing kamers kunnen het ionentransport veranderen wat wordt getoond door een
verandering in stroom (Isc). Een verandering in stroom illustreert een
verandering in chloride secretie.

In situ immunofluorescentie onderzoeken:
De expressie in patroon van ClC-2 and CFTR in mucosa van het sigmoïd van de
patiënten die deel hebben genomen wordt na de ussingkamerproeven verricht. Voor
dit onderzoek wordt hetzelfde biopt dat reeds gebruikt werd voor de ussing
kamer experimenten gebruikt.

De extra last voor de patiënt met obstipatie is een extra bezoek aan het
ziekenhuis. Deze patiënten zullen worden gevraagd, indien zij dit goedkeuren,
éénmalig voor een sigmoïdoscopie naar het ziekenhuis te komen indien de arts
dit niet reeds heeft laten verrichten. Het onderzoek zelf duurt 10 minuten.
Afname van mucosale biopten gaat niet gepaard met pijn.

Patiënten met obstipatie met verdenking maligniteit of inflammatoire darmziekte
zullen een scopie ondergaan onafhankelijk van de studie. Voor deze patiënten is
het niet nodig een extra bezoek aan het AMC te verrichten. Alleen de afname van
de 4 extra biopten die het onderzoek een paar minuten langer doet duren is de
extra last. Uiteraard is de ingreep niet pijnlijk voor de patiënt.

Patiënten zonder obstipatie (controls) ondergaan een coloscopie onafhankelijk
van dit onderzoek. Alleen de afname van de 4 extra biopten die het onderzoek
een paar minuten langer doet duren is de extra last.


Casussen over risico*s van perforatie zijn beschreven. Het risico is echter
laag , rond de 0.5 pro mille.