Een open-label fase-I-onderzoek/ gerandomiseerd, dubbelblind fase-II-onderzoek in meerdere centra naar de combinatie RAD001 en sorafenib (Nexavar®) bij patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom

Hepatocellulair carcinoom (HCC) is de vijfde meest voorkomende solide tumor
wereldwijd. Algehele sterfte door HCC is hoog met bijna 600.000 sterfgevallen
wereldwijd in 2002.
Hoewel er van oudsher diverse chemotherapiebehandelingen beschikbaar zijn op
basis van doxorubicine, cisplatine of fluorouracil, wordt chemotherapie niet
beschouwd als een effectieve behandeling voor HCC omdat deze tumoren
chemoresistent zijn: er zijn responspercentages van 10% bij chemotherapie met
één geneesmiddel en responspercentages van maximaal 20% bij
combinatiebehandelingen.
De medische noodzaak van betere systemische behandelingen voor gevorderd HCC en
de beperkte werkzaamheid van de huidig beschikbare medicijnbehandelingen in
deze populatie is hoog ondanks de registratie van sorafenib (werd in 2007
geregistreerd in de Europese Unie voor de behandeling van HCC).
Werkingsmechanisme van RAD001: er zijn meldingen dat de mTOR-keten in 15% tot
41% van de gevallen wordt geactiveerd, en mTOR-remmers (RAD001) laten
antineoplastische activiteit zien bij HCC-modellen. Een combinatiebehandeling
van RAD001 met sorafenib waarbij zowel de primaire als secundaire reactieketens
worden behandeld, kan effectiever zijn bij de verhoging van cytotoxiciteit of
cytostatische activiteit, waardoor mogelijke weerstand wordt voorkomen en
toxiciteit wordt beperkt.

Fase I
- karakterisering van de veiligheid en verdraagbaarheid, en vaststelling van de
maximaal verdraagbare dagelijkse dosis RAD001 in combinatie met dagelijkse
sorafenib
Fase II
- inschatting van de risicoverhouding van het behandelingseffect als maat van
antitumoractiviteit van de combinatiebehandeling bij de maximaal verdraagbare
dosering in vergelijking met alleen sorafenib
Secundair
Fase I
- beschrijving van responsen: complete respons (CR), partiële respons (PR),
stabiele ziekte (SD), overlevingsvrije progressie (PFS), tijd tot progressie
(TTP), tijd tot respons, duur van respons
- karakterisering van de farmacokinetische (PK-)profielen
Fase II
- beschrijving van de klinische werkzaamheid van alle behandelingen in het
onderzoek na 24 weken in termen van objectief responspercentage (ORR); disease
control rate (DCR, percentage complete of partiële respons of stabiele ziekte);
progressievrije overleving (PFS)
- vaststelling van de veiligheid en verdraagbaarheid van RAD001 bij combinatie
met sorafenib zoals gemeten aan de hand van frequentie en ernst van
bijwerkingen
- karakterisering van het PK-profiel van RAD001 in combinatie met sorafenib
- evaluatie van de geneesmiddeleninteractie tussen RAD001 en sorafenib
En talloze oriënterende doelen

Dit is een gecombineerde fase-I- en fase-II-onderzoek, en elke fase bestaat uit
een kern- en een extensie-onderzoek. De kernfase van zowel het fase-I- als het
fase-II-onderzoek bestaat uit 24 behandelweken.
* Fase-I-kernonderzoek
Het fase-I-onderzoek is een open-label, niet gerandomiseerd onderzoek in
meerdere centra, dat is ontworpen als een opvolgend dosisescalatie-onderzoek
waarin dagelijkse RAD001 met dagelijkse sorafenib wordt gecombineerd, waarna
een aanvang gemaakt wordt met het fase-II-onderzoek.
* Fase-II-kernonderzoek
Het fase-II-onderzoek is een gerandomiseerd, dubbelblind, parallel onderzoek
met twee armen in meerdere centra. Randomisatie in de onderzoeksarmen:
1. Sorafenib 400 mg 2dd + RAD001 (maximaal verdraagbare dosering uit het
fase-I-onderzoek)
2. Sorafenib 400 mg 2dd + placebo versie van RAD001

Zodra de patiënt is ingedeeld in een van de twee onderzoeksarmen, zal patiënt
binnen de arm in kwestie in een van de twee inloopperiodes worden ingedeeld:
* inloopperiode van 8 dagen met sorafenib 400 mg 2dd, daarna sorafenib 400 mg 2
dd + RAD001/placebo
* inloopperiode van 8 dagen met RAD001/placebo, daarna sorafenib 400 mg 2 dd +
RAD001/placebo
Gerandomiseerd naar een verhouding van 1:1 voor in totaal 40 patiënten per
onderzoeksarm.

* Extensie van het fase-I- en fase-II-onderzoek
Na 24 behandelweken of na vroegtijdig staken kunnen patiënten behandeld blijven
worden met RAD001 in combinatie met sorafenib of alleen, totdat progressieve
ziekte of onacceptabele toxiciteit optreedt.

Behandeling met Sorafenib 400 mg 2 dd + RAD001 (maximaal verdraagbare dosering uit het fase-I-onderzoek) of Sorafenib 400 mg 2 dd + placebo. Aanvangsdosis in het fase-I-onderzoek naar dosisbepaling is dagelijks orale RAD001 2.5 mg

- Elke mogelijke bijwerking van RAD001 en/of sorafenib
- Lichamelijke onderzoeken met inbegrip van vitale functies,
standaard-MRI/CT-scans, ECG, bloed voor PK-beoordeling, regelmatige controle
van hematologie (met inbegrip van stollingsparameters), bloedchemie,
zwangerschapstest met bloed/urine, bloedbiomarkers en urineanalyses