De voorspellende waarde van medicatie eliminatie gen-polymorfismen op klaring en dosis aanpassingen van sunitinib (Sutent, SU11248) bij patiënten met kanker

Sunitinib, een nieuwe tyrosine kinase remmer (TKI), wordt gebruikt als eerste
lijns behandeling voor patiënten met nier-cel-carcinoom. De Klaring van
Sunitinib wijst een variabiliteit van 40% op. Voor imatinib (een ander TKI)
zijn bepaalde genen aangetoond verantwoordelijk voor de afbraak en uitscheiding
van dit medicijn. Deze genen bepalen de activiteit van
sommige cellulaire opname pompen zo als organic cation transporter 1 (OCT1),
maar ook een uitscheiding pomp zo als het multi drug resistance 1 (MDR1)
(P-glycoprotein, ABCB1) protein maar ook afbraak enzymen zo als CYP3A4. De
activiteit van deze pompen en enzymen zijn voorspellers van farmacokinetica. ER
bestaan bepaalde genotypen en fenotypen van deze
pompen en enzymen. Het gebruik van de in deze studie gebruikten onderzoek
testen, helpen de afbraak en uitscheidings functie van een individuele patiënt
te bepalen. Niet alleen imatinib maar ook de meeste andere TKIs worden door de
lever in de galwegen uitgescheiden. Sommige van deze onderzoeken zijn door H.
Gurney aan het Westmead Ziekenhuis in Australie uitgevoerd. Verder is
aangetoond dat hogere bloed-spiegels van imatinib gekoppeld zijn aan een
respons op de behandeling. Belangrijk om te weten is dat er meer en meer bewijs
opkomt voor het ontstaan van verworven farmacokinetische resistentie. Deze
resistentie wordt door de behandeling zelf veroorzaakt middels inductie van
toenemende medicijn uitscheiding met als gevolg verminderde bloot stelling van
het medicijn. Bij andere TKI zijn bijwerkingen, zo als huiduitslag, aangetoond
gekoppeld aan gunstige uitkomsten van de behandeling. Voor sunitinib is maar
weinig bekend over de rol van genen die verantwoordelijk zijn voor de
uiteindelijke bloot-stelling van het medicijn en ook niet over voorspellers van
respons. Verder zijn er ook maar beperkte informatie over de mechanismen van
resistentie tegen sunitinib. De behandeling met sunitinib wordt in een vaste
dosis gegeven. Dosis veranderingen worden meestal alleen bij bijwerkingen
toegepast met een vermindering van de dosis. Maar het lijkt steeds belangrijker
te worden dat wij ons bewust worden van de mogelijke factoren die invloed
nemen op de farmacokinetica van medicijnen en om
onder- en over-doseringen van kanker bestrijdings middelen te voorkomen.

Primair: Het observeren van de correlatie tussen ABCB1 polymorphismen in Exons
13, 22 en 27 en de klaring van sunitinib tijdens steady state.
Secondair:
- Om te onderzoeken of ABCB1 genotype correleert met "toxicity-adjusted dose"
van sunitinib
- Om te onderzoeken van de pharmacokinetica tijdens steady state van sunitinib
behandeling.
- Om te onderzoeken wat de correlatie is tussen ABCB1 genotype en de gradering
van toxiciteit volgens de CTC
criteria.

- Om te onderzoeken wat de relatie is tussen de klaring van sunitinb, en diens
"toxicity adjusted dose" en het genotypische haplotype van andere genen, die
voor de uitscheiding van medicijnen verantwoordelijk zijn, zo als organic anion
transporter proteïne (OATP) en andere gal-weg efflux proteïne zo als MRP2 en
BCRP
- De relatie tussen uitscheidings phenotype test van medicijnen (sestamibi
lever scan en de Midazolam klaring test) en de klaring van sunitinib

Patiënten met kanker die behandeld worden met sunitinib zullen meerdere
onderzoeken ondergaan naar de uitscheiding van dit medicijn zo als
farmacokinetica, fenotypische en genotypische testen van de klaring van
medicijnen. Het gaat hier om een prospectief, investigator driven, multicentre,
phase II onderzoek. De volgende hier beschreven onderzoeken
zullen uitgevoerd worden:
* Afname van farmacokinetica van sunitinib ter bepaling van de klaring op dag 1
en tijdens een willekeurig behandel kuur
en op een andere dag binnen de 4de week van dezelfde kuur
* Midazolam klaring test als CYP3A fenotype test (medicijn-metabolisatie test):
Na het geven van een enkele micro-dosis van midazolam wordt een enkele bloed
afname verricht voor de start van een sunitinib kuur en op een andere dag
binnen de 4de week van dezelfde kuur
* Sestamibi lever scan: uitscheidings pomp (ABCB1) fenotype test. Voor de start
van een sunitinib kuur en op een
andere dag binnen de 4de week van dezelfde kuur wordt een bolus intraveneuze
injectie van sestamibi gegeven. De hoeveelheid radioactiviteit wordt in de
lever regio gemeten met behulp van een gamma camera gedurende 90-minuten.
* Een buisje vol bloed zal op een willekeurig geschikt moment afgenomen worden
en na invriezen bewaard worden voor latere DNA analyse van polymorphismen zo
als CYP 3A4, 3A5, ABCB1, ABCG2 en ander genen die betrokken zijn bij het
afbreken en uitscheiden van medicijnen.
* Collectie van klinische data

De grootste belasting voor de patiënt komt voort uit de tijd, die de patiënt in
het ziekenhuis moet door brengen voor de geplande bloed afnames en de lever
scan. Wij hebben de tijdstippen van de onderzoeken zo gepland dat de totale
tijd die de patiënt in het ziekenhuis moet zijn minimaal is. Alle onderzoeken
kunnen binnen 24 uur op 2 verschillende dagen binnen 4 weken uitgevoerd worden.
De patiënt kan over nacht naar huis gaan maar mag ook blijven slapen als het de
wens is van de patiënt.
Er bestaat maar een heel kleine kans op ernstige complicaties van de geplande
studie testen.
Silberstein et al. rapporteerde (J Nucleare Med. Vol.37, No.1,Jan.1996) dat
geen van alle patiënten in de Verenigde Staten tussen 1988 en 1994, die een
injectie met Tc*sestamibi kregen, een ernstige reactie op Tc*sestamibi toonden.
Er was alleen een patiënt met een tijdelijk huiduitslag.
Uitgebreide kennis van de beschikbaarheid van sunitinib binnen het lichaam zal
ook verder inzicht geven over de beschikbaarheid van andere te volgen TKIs.
Door het begrijpen van de mechanismen van afbraak en uitscheiding van
medicijnen zullen wij in staat zijn de dosering van medicijnen te optimaliseren
met als gevolg het voorkomen van over- en onder-dosering. Dit zal tot een
toegenomen efficientie van medicijnen lijden met een verbonden afname van
kosten die gemoeid gaan bij de behandeling van door medicijnen veroorzaakte
complicaties. Voor de overzicht: Door het gebruik van medicatie ontstonden in
de VS in 1994 2.2 miljoen ziekenhuis opnames en meer dan 100,000 doden.
Medicatie bijwerkingen zijn in de VS de 4de tot 6de meest voorkomende
doodsoorzaak. In het Verenigd Koninkrijk zijn een op de vijf ziekenhuis opnames
veroorzaakt door medicatie bijwerkingen.
Over het algemeen wordt bij patiënten met kanker, routine bloedonderzoek en
roentgen onderzoek verricht.
Ook is er binnen de CLEARSUN studie geen direct te verwachten voordeel voor de
patiënt, zo zit er ook geen te verwachten zware belasting aan vast.
Het voordeel van deze studie is om kennis te verkrijgen over de afbraak en het
uitscheiden van sunitinib. Met deze kennis zal het mogelijk zijn om simpele
testen te ontwikkelen die de individuele aangepaste dosering kan voorspellen.
Het voordeel van de leden van deze patiënten groep, waarbij de deelnemers van
dit onderzoek behoren, is de uitzicht op een voorkomen van onder- en over
dosering gebaseerd op verder prospectief vergelijkend onderzoek.