Selectieve Arteria Pulmonalis Perfusie met carboplatin voor de behandeling van Niet Kleincellig Longcarcinoom: een fase 1 studie

Kanker is de belangrijkste doodsoorzaak voor de leeftijd onder de 85 jaar dat
resulteert in meer dan een half miljoen overlijdens per jaar in de V.S. [ref 1
van protocol, blz 22]. In 2005 was primaire longkanker het tweede leidende
kankertype in de V.S. met meer dan 190.000 nieuwe gevallen die werden verwacht
voor 2006. Van alle kankers heeft longkanker de hoogste overlijdensratio [2].
Longkanker wordt behandeld door middel van chirurgische resectie en/of
chemotherapie afhankelijk van het ziektestadium. Satium 1 en 2 NSCLC worden
momenteel behandeld met chirurgische resectie en/of (neo-)adjuvante
chemotherapie dat leidt tot een 5-jaarsoverleving van 75, 60 and 40%
respectivelijk [3]. Echter geeft adjuvante intraveneuze chemotherapie maar een
5-jaars overlevingsvoordeel van 4-12% in patienten die in aanmerking komen voor
chirurgie.
Patienten die leiden aan stadium IIIa en b NSCLC worden intraveneus behandeld
met gemcitabine en een platina-derivaat, zoals cisplatin of carboplatin, die
een 5-jaarsoverleving geven van 20% met een overall response van 40% [3].
Echter is intraveneuse behandeling met carboplatin dosis gelimiteerd door het
optreden van beenmergsuppressie bij hogere doseringen en nierfalen.
Daarom werd selective pulmonary artery perfusion (SPAP) ontwikkeld als een
nieuwe toedieningsmethode van chemotherapie voor de behandeling van longkanker
om meer efficiente downstaging te bewerkstelligen van de tumor- (T) en
lymfeklier- (N) status. Aangezien longkanker een systeemziekte is, leidt
behandeling met SPAP tot serumconcentraties van het cytostaticum die
vergelijkbaar zijn met intraveuze toediening zodat de systeemblootstelling
gelijk is aan die van de standaard intraveuze therapie [6-8].

Het bepalen van toxiciteit van selectieve pulmonaalperfusie met chemotherapie
voor de behandeling van niet-kleincellig longkanker.

Fase 1, 4 levels:

Level 1 (n=3)
Cyclus 1 (3 weken):
Dag 1: gemcitabine (1250 mg/m2) and carboplatin (AUC 6) iv
Dag 8: gemcitabine iv (1250 mg/m2)

Cyclus 2 (3 weeks):
Dag 1: gemcitabine iv (1250 mg/m2) en carboplatin SPAP (AUC 6, 15 minuten
zonder BFO)
Dag 8: gemcitabine iv (1250 mg/m2)
Restagering (op 8 weken): CT, EUS, PET, V/Q, Long functie/DLCO, bronchoscopie
Chirurgie of radiotherapie
Toxiciteitsbepaling (op 15 weken): HRCT, Long functie/DLCO

Level 2 (n=3)
Cyclus 1 (3 weken):
Dag 1: gemcitabine (1250 mg/m2) en carboplatin (AUC 6) iv
Dag 8: gemcitabine iv (1250 mg/m2)

Cyclus 2 (3 weken):
Dag 1: gemcitabine iv (1250 mg/m2) en carboplatin SPAP (AUC 6, 15 minuten en 10
minuten BFO)
Dag 8: gemcitabine iv (1250 mg/m2)
Restagering (op 8 weken): CT, EUS, PET, V/Q, Long function/DLCO, bronchoscopie
Chirurgie of radiotherapie
Toxiciteitsbepaling (op 15 weken): HRCT, Long functiie/DLCO

Level 3 (n=3)
Cyclus 1 (3 weken):
Dag 1: gemcitabine (1250 mg/m2) en carboplatin (AUC 6) iv
Dag 8: gemcitabine iv (1250 mg/m2)

Cyclus 2 (3 weken):
Dag 1: gemcitabine iv (1250 mg/m2) en carboplatin SPAP (AUC 6, 15 minuten en 20
min. BFO)
Dag 8: gemcitabine iv (1250 mg/m2)
Restagering (op 8 weken): CT, EUS, PET, V/Q, Long functie/DLCO, bronchoscopie
Chirurgie of radiotherapie
Toxiciteitsbepaling (op 15 weken): HRCT, Long functiie/DLCO

Level 4 (n=3)
Cyclus 1 (3 weken):
Dag 1: gemcitabine (1250 mg/m2) en carboplatin (AUC 6) iv
Dag 8: gemcitabine iv (1250 mg/m2)

Cyclus 2 (3 weken):
Dag 1: gemcitabine iv (1250 mg/m2) en carboplatin SPAP (AUC 6, 15 minuten en 30
min. BFO)
Dag 8: gemcitabine iv (1250 mg/m2)
Restagering (op 8 weken): CT, EUS, PET, V/Q, Long functie/DLCO, bronchoscopie
Chirurgie of radiotherapie
Toxiciteitsbepaling (op 15 weken): HRCT, Long functiie/DLCO

NB:
1. Gemcitabine 1250 mg/m2 i.v.: gemcitabine zal worden toegevoegd aan 250 mL
NaCl 0.9% en toegediend volgens het huidige standaard behandelingsprotocol
2. Carboplatin (AUC 6) i.v.: carboplatin zal worden toegevoegd aan 500 mL of
glucose 5% en toegediend volgens het huidige standaard behandelingsprotocol
3. Carboplatin (AUC 6) SPAP: carboplatin zal worden toegevoegd aan 250 mL of
glucose 5% en toegediend in 15 minuten volgens het huidige standaard
behandelingsprotocol

Plaatsing van een balloncatheter in de longslagader links of rechts via veneuse punctie in de lies; na plaatsing zal het product worden ingespoten; afhankelijk van de groep waarin de patient zich bevindt, zal er na inspuiting een ballon worden opgeblazen in de longslagader gedurende 10, 20 of 30 minuten; na inspuiting en/of tijdelijk opblazen van de ballon zal de catheter onmiddellijk worden verwijderd.

Literatuuronderzoek laat twee studies zien waarbij het effect van
pulmonalisinfusie met cisplatin (60 and 30 mg/m2), mitomycine (10 mg/m2)
gecombineerd met navelbine (25 mg/m2) werd onderzocht en een studie die
doxorubicine (10-20 mg) onderzocht [ref 9-11 in het protocol op blz 22]. In
totaal werden 177 procedures beschreven in 74 patienten. Pulmonale toxiciteit
zoals pneumonitis of longfibrose werden niet beschreven. Tenaanzien van het
gebrek aan pulmonale toxiciteit is het belangrijk om te benadrukken dat
pulmonalisinfusie in deze studies werd verricht in lobaire of segmentele
arteries in tegenstelling tot onze eigen studies waarin het product centraal
proximaal van de eerste zijtak zal worden ingespoten. Het pulmonale
distributievolume in onze studies is daarom groter dan in de literatuurstudies.
Het is daarom waarschijnlijk dat de longconcentraties in de literatuurstudies
zelfs hoger waren dan in onze studies (en in de nog te verrichten fase 1
studie).
In ons eigen dierexperimentele onderzoek hebben geen significante histologische
toxiciteit aangetroffen.