Effecten van roken en oxidatieve stress op luchtwegremodeling en verandering van het luchtwegepitheel in asthma en COPD. Strategieen om de epitheliale barriere te herstellen en de steroid-gevoeligheid te verbeteren.

Astma en COPD zijn vaak voorkomende chronische luchtwegaandoeningen waarbij
luchtwegontsteking een belangrijke rol speelt. Inhalatiecorticosteroiden hebben
vaak een gunstig effect, omdat ze een brede anti-inflammatoire werking hebben.
Echter, de meeste pateinten met COPD en gedeelte van de patienten met astma
zijn ongevoelig voor de anti-inflammatoire werking van
inhalatiecorticosteroiden. Deze corticosteroid-ongevoeligheid gaat gepaard met
meer kalchten een hogere exacerbatiefrequentie.

Er zijn aanwijzingen dat sigarettenrook en oxidatieve stress
corticosteroid-resistentie kunnen veroorzaken. Oxidatieve stress kan het gevolg
zijn van een exogene bron (sigarettenrook, uitlaatgassen) of het gevolg zijn
van metabole reacties. Na inhalatie van sigarettenrook of uitlaatgassen worden
de epitheelcellen als eerste blootsgesteld aan oxidatieve stress. Priliminaire
data uit ons laboratorium tonen aan dat expositie aan sigattenrook de barriere
functie van het luchtwegepitheel vermindert. Daarnaast zijn de epitheelcellen
in staat een grote hoeveelheid pro-inflammatoire mediatoren te produceren.

Met dit onderzoek willen wij de effecten van roken en oxidatieve stress op de
barrierefunctie van het luchtwegepitheel bestuderen bij mensen met astma en
COPD.

Hieronder staan de meest belangrijke onderzoeksvragen.

1) Zorg expositie van gekweekte epitheelcellen aan sigarettenrook of oxidatieve
stress voor een vermindering in bronchiale epitheliale cell-cell contacten en
afname van caveoline-1?
2) Zorgt expositie aan sigarettenrook of oxidatieve stress ervoor dat
bronchiale epitheelcellen minder gevoelig worden voor de ontstekingsremmende
werking van corticosteroiden?
3) Kunnen de effecten van roken en oxidatieve stress tegengegaan worden door
medicatie met een anti-oxidatieve werking? Gaat dit gepaard met opregulatieb
van caveolin-1?
4) Wat is de relatie tussen het macroscopisch aspect van het luchtwegepitheel
en de activiteit van de gekweekte epihteelcellen in vitro?
5) Zijn er verschillen tussen patienten met astma en COPD ?
6) Zijn er verschillen tussen epitheel verkregen met een neusbrush en
bronchiaal epitheel?

Het betreft een observationele studie. Er worden in totaal 60 patienten
geincludeerd die goed gekarakteriseerd zijn met betrekking tot hun astma en
COPD (longfunctie, provocatietest met methacholine en allergietest). Bij deze
patienten worden bronchiale epitheel verkregen middels een neusbrus alsmede een
bronchoscopie met bronchiale brush. Daarnaast worden oa endobronchiale biopten
genomen om te kijken naar markers voor de integriteit van het epitheel
(e-cadherin, caveolin-1, epithelial shedding).

In het gekweekte bronchiale epitheel worden de volgende onderzoeken gedaan:
Epitheelcellen worden blootgesteld aan oxidatieve stress (door bv H2O2). Hierna
wordt gekeken verlies van barrierefunctie en toename van de productie van
ontstekingsmediatoren. Hierna wordt gekeken naar de werkzaamheid van
corticosteroiden en de invloed van oxidatieve stress hierop. Tenslotte wordt
het effect van verschillende medicamenten onderzocht op 1) toename van de
integriteit van het epitheel en 2) corticosteroid gevoeligheid.

Deze studie omvate geen grote risico's. Mogelijke bezwaren kunnen zijn:
- de bloedafname kan pijnlijk zijn en een blauwe plek veroorzaken.
- de provocatietest met methacholine kan tijdelijke benauwdheid veroorzaken.
- De bronchoscopie kan voor irritatie van de luchtwegen zorgen en het nemen van
hapjes kan een plaatseijke bloeding geven.
- De neusbrush kan irritatie van het neuslijmvlies veroorzaken en een
plaatselijke bloeding geven.