Donorleukaferese ten behoeve van T-celreceptorgentherapie voor behandeling van gemetastaseerd melanoom (huidkanker)

Op dit moment wordt een door ZonMw gesubsidieerde fase I-studie met
T-celreceptorgentherapie voorbereid, die uiteindelijk zal worden uitgevoerd bij
patiënten met stadium IV-melanoom. In deze studie zullen T-lymfocyten van deze
melanoompatiënten worden gemodificeerd met een nieuw T-celreceptor (TCR)-gen.
Deze nieuwe TCR is specifiek voor een melanoomeiwitfragment, MART-1 (aa.
26-35), waardoor grote aantallen tumorspecifieke T-lymfocyten gegenereerd
kunnen worden. Na genetische modificatie worden de T-lymfocyten teruggegeven
aan de patiënten met als doel antitumorimmuniteit te induceren.
Om patiënten hiermee te mogen behandelen, is toestemming nodig van onder andere
de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Hiervoor moeten wij deze
procedure een aantal keer uitvoeren in onafhankelijke testruns. Er zijn reeds
enkele geslaagde testruns uitgevoerd met materiaal van gezonde vrijwilligers,
maar deze dienen ook gedaan te worden met materiaal van de uiteindelijke
doelgroep: stadium IV-melanoompatiënten. Het is namelijk mogelijk dat
genetische modificatie van T-lymfocyten van patiënten lastiger is dan die van
gezonde donoren.
In de testruns zullen lymfocyten verkregen uit leukaferese van
melanoompatiënten volgens Good Manufacturing Practice (GMP) via een retrovirale
transductie worden voorzien van het TCR-gen dat we ook in de uiteindelijke fase
I-studie gaan gebruiken. Vervolgens moet worden aangetoond dat het verkregen
product en de kwaliteitscontroles voor alle testruns gelijk zijn. Pas wanneer
hieraan wordt voldaan, kan de CCMO toestemming geven voor het uitvoeren van een
fase I-onderzoek, waarin stadium IV-melanoompatiënten behandeld zullen worden
met de T-celreceptorgentherapie.

Het verzamelen van leukaferesemateriaal van 2 stadium IV-melanoompatiënten voor
uitvoeren van testruns voor een gentherapiestudie.

Geschikte patiënten zullen worden benaderd tijdens hun reguliere visite bij hun
behandelend arts. De behandelend arts zal het onderzoek uitvoerig aan de
patiënt uitleggen, en de patiënteninformatie ter aanvulling/verduidelijking
uitreiken. Pas na tekenen van informed consent zal de patiënt worden
onderworpen aan een anamnese, lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek. Het
laatste vindt plaats om te beoordelen of de patiënt HLA-A*0201-positief is.
Alleen lymfocyten van HLA-A2-positieve patiënten kunnen in dit onderzoek worden
gebruikt. De patiënt dient een ECOG performance status van maximaal 1 te
hebben. Verder mag de patiënt geen anemie, leukopenie of trombopenie hebben, en
moet hij/zij een normale lever- en nierfunctie hebben. De patiënt moet ook
vanwege veiligheidsoverwegingen worden getest op de aanwezigheid van hepatitis
A-, B- en C-virus en hiv. Als de patiënt positief is voor hepatitis A, B en C
serologie of hiv, dan kan hij/zij niet geincludeerd worden.

De patient zal een leukaferes ondergaan (mbv een lieskatheter of perifeer infuus).

De patiënt kan tijdens de leukaferese door hypocalciëmie tintelingen rond de
mond en in de vingers krijgen. Dit is te verhelpen door een glas melk te
drinken of door toediening van een Ca2+ oplossing. De patiënt kan aan het
lieskatheter een behoorlijke blauwe plek overhouden in de lies, die na enkele
dagen vanzelf zal verdwijnen. Ook kan de patiënt tot 12 uur na de leukaferese
beperkingen ondervinden. Er is een mogelijkheid dat na de leukaferese
nabloedingen en/of infectie ontstaan op de punctieplaats.