Evaluatie van de Farmacokinetiek van E7050 na een Enkele Orale Dosis van 100 mg na vasten of ontbijt en karakterisatie van de farmacokinetiek van E7050 na een Enkele Orale Dosis van 100 mg, 200 mg en 400 mg na vasten in Gezonde vrijwilligers

De onderzoeksmedicatie die wordt toegediend, E7050, is een nieuw middel dat
mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling van verschillende soorten
kanker. Van de onderzoeksmedicatie wordt verwacht dat het de celgroei van
bepaalde kankercellen remt; dit effect is al aangetoond in de eerste
dierproeven.

E7050 is een nieuwe chemische stof, een remmer van "multi-targeted receptor
tyrosine kinase", die mogelijk c-Met kinase remt. E7050 remt selectief de
celgroei van c-Met versterkte kanker cellen en HGF-geïnduceerde verspreiding
van kanker cellijnen waarin het c-Met kinase signaal is geactiveerd. E7050
blokkeert ook VEGFR-2 kinase en VEGF geïnduceerde groei van de endotheelcellen
van de menselijke navelstrengader bij iets hogere IC50 in vergelijking met de
blokkering van c-Met.

Primair:
- Het bepalen van het effect van voedsel op de biologische beschikbaarheid van
E7050 na orale toediening van een tablet dat 100 mg E7050 bevat met of zonder
een standaard ontbijt laag of hoog in vet (Deel A)
- het karakteriseren van de farmacokinetiek van E7050 na enkelvoudige
doseringen van 200 mg en 400 mg in gevaste toestand (deel B)

Secundair:
- Het evalueren van de veiligheid in gezonde vrijwilligers van enkele
doseringen van 100 mg E7050 (als tablet) toegediend met of zonder een standaard
vetarm of vetrijk ontbijt (deel A) en na enkele doseringen van 200 mg en 400 mg
gedoseerd in gevaste toestand (deel B).

Exploratieve doelen:
- Het evalueren van de rol van DNA volgorde op ADME

Design:

De studie bestaat uit twee delen:
Deel A (voedseleffect) en Deel B (E7050 PK karakterisatie na een enkele
dosering van 200 of 400 mg E7050)

Deel A is een gerandomiseerd, enkelvoudige dosering, open label, drie
behandelperiodes 'crossover' studie. Hij bestaat uit 2 fasen, voor randomisatie
en gerandomiseerd. De voor randomisatie fase heeft 2 perioden: keuring en
baseline. De gerandomiseerde fase heeft 5 perioden: periode 1, basis + periode
2 en basis + periode 3. Direct voor de gerandomiseerde fase zullen 18
vrijwilligers gerandomiseerd worden voor een van de zes mogelijke volgorden
(ABC, ACB, BAC, BCA, CAB en CBA). In elke periode krijgen de vrijwilligers 1
tablet met 100 mg E7050 toegediend danwel na een nacht vasten (A), na een
standaard vetarm ontbijt(B), of na een standaard vetrijk ontbijt (C). Tussen de
perioden zit een wash-out periode van 2 weken.

Deel B begint ongeveer 2 weken na periode 1 van deel A is afgerond en nadat
alle veiligheids informatie geëvalueerd is. Deel B wordt uitgevoerd als een
gerandomiseerde, open-label, twee perioden parallelle studie met twee fases:
een fase voor randomisatie bestaand uit een keurings- en baselineperiode en een
gerandomiseerde fase met 1 periode. Direct voor de randomisatieperiode worden
24 vrijwilligers gelijkelijk gerandomiseerd om danwel 200 mg (D) of 400 mg (E)
E7050 toegediend te krijgen na een nacht vasten.

Procedures en handelingen:
Keuring en Nakeuring:

Klinisch laboratorium, vitale functies (inclusief ademhalingsfrequentie en
lichaamstemperatuur), lichamelijk onderzoek, ECG, serum zwangerschapstest
(alleen vrouwen); bij toelatingskeuring: medische geschiedenis, monster voor
DNA genoom, urinetest voor drugs en alcohol, HBsAg, anti HCV, anti-HIV 1/2;
lichamelijk onderzoek, vitale functies (inclusief ademhalingsfrequentie en
lichaamstemperatuur), ECG, urinetest voor drugs, urinetest voor alcohol, urine
zwangerschapstest en klinisch laboratorium worden herhaald bij (iedere)
binnenkomst; nakeuring op dag 37 (deel A) en dag 9 (deel B)

Deel A (Voedsel effect)
Observatie periode:
3 periodes: eerste periode in kliniek vanaf -17 uur tot en met 168 uur na
toediening medicatie op Dag 1, tweede periode in kliniek vanaf -17 uur tot en
met 168 uur na toediening medicatie op Dag 15 en derde periode in kliniek vanaf
-17 uur tot en met 168 uur na toediening medicatie op Dag 29

Bloedmonsters:
Voor farmacokinetiek van E7050: voor dosering en 0.5, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16,
24, 48, 72, 96, 120, 144 en 168 uur na doseren op Dag 1, 15 en 29

Urinemonsters:
Voor farmacokinetiek van E7050:voor dosering en in intervallen van 0-4, 4-8,
8-12 en 12-24 uur na doseren op dagen 1, 15 en 29

Veiligheidsmaatregelen:
Bijwerkingen: gedurende de studie: lichamelijk onderzoek: eenmaal op Dag 1, 15
en 29; vitale functies (inclusief ademhalingsfrequentie en lichaamstemperatuur:
voor doseren en 1, 2, 3, 4, 8 en 16 uur na doseren op Dag 1, 15 en 29

Deel B (SAD)
Observatie periode:
een (1) periode in kliniek vanaf -17 uur tot 168 uur na toediening medicatie

Bloedmonsters
Voor farmacokinetiek van E7050: voor doseren en 0,5, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24,
48, 72, 96, 120, 144 en 168 uur na doseren

Urinemonsters:
voor farmacokinetiek van E7050: voor doseren en intervallen 0-4, 4-8, 8-12 en
12-24 na doseren

Veiligheidsmaatregelen:
Bijwerkingen: gedurende de studie: lichamelijk onderzoek: een maal op Dag 1;
vitale functies (inclusief ademhalingsfrequentie en lichaamstemperatuur: voor
doseren en 1, 2, 3, 4, 8 en 16 uur na doseren op Dag 1.

Bioanalyse:
- analyse van plasma en urine E7050 monsters met behulp van gevalideerde
methoden door de sponsor
- genotypering door de Sponsor

Deel A Behandeling A: een enkelvoudige orale dosering van 100 mg E7050 na vasten Behandeling B: een enkelvoudige orale dosering van 100 mg E7050 na ontbijt (laag vetgehalte) Behandeling C: een enkelvoudige orale dosering van 100 mg E7050 na ontbijt (hoog vetgehalte) Deel B: Behandeling D: een enkelvoudige orale dosering van 200 mg E7050 na vasten Behandeling E: een enkelvoudige orale dosering van 400 mg E7050 na vasten

Procedures:
Pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie