Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter onderzoek in fase 2 waarin siltuximab met de beste ondersteunende zorg wordt vergeleken met placebo met de beste ondersteunende zorg bij anemische patiënten met een laag tot intermediair-1 risico voor myelodysplastisch syndroom volgens het IPSS (Internationaal Prognostisch Score Systeem)

- Het is bekend dat de Serumconcentraties van IL-6 te hoog zijn bij MDS, wat de
mogelijkheid verhoogt dat een ontsteking een belangrijke rol in de anemie
geassocieerd met deze ziekte speelt. Ontregelde hepcidine is het belangrijkste
mechanisme achter de bloedarmoede van de ontsteking, en met een toename van
IL-6 is aangetoond dat de synthese van hepcidine wordt geinduceerd.

- De rol van het beenmerg micro-omgeving in MDS is onderzocht. Fibroblasten
afgeleid van MDS beenmerg produceren een beduidend hoger niveau van IL-6 en
tumor necrosis factor-* (TNF-*), en MDS macrofagen produceren beduidend hoger
niveau van TNF-* doet, dan hun normale counterparts. Daarnaast is een
gemeenschappelijke morfologische verandering binnen MDS beenmerg cellen,
namelijk de aanwezigheid van abnormale mitochondriale ijzerstapeling, die niet
beperkt is tot de Refractaire Anemie met Ring sideroblast subtype van MDS en
kunnen bijdragen aan tal van MDS pathofysiologische processen. Hepcidine, via
het effect op ferroportin, is diep betrokken bij de controle van
intracellulaire ijzer, wat de mogelijkheid verhoogd dat IL-6 een mediator van
de ziekte kan worden en leidt tot progressie in MDS.

Het doel van dit onderzoek is om de veiligheid en werkzaamheid van siltuximab
te testen bij proefpersonen met een myelodysplastisch syndroom (MDS)
International Prognostic Scoring System (IPSS) Low of Intermediate-1, die
bloedarmoede hebben.
Tevens is het doel van deze studie om te bepalen hoe de ziekte MDS de patiënten
beïnvloedt op economisch gebied

De hypothese voor dit onderzoek is dat in de siltuximabgroep een groter aantal
patiënten een afname van het benodigde aantal RBC-transfusies bereikt om de
anemie van patiënten met een laag tot intermediair-1 risico voor MDS te
behandelen dan in de placebogroep.

Ongeveer 75 patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 om
siltuximab te krijgen (15 mg/kg), om de 4 weken toegediend als een 1 uur
durende infusie + de beste standaard zorg (BSZ) (groep A) (n=50) of placebo, om
de 4 weken toegediend als een 1 uur durende infusie + BSZ (groep B) (n=25).
Onder BSZ vallen RBC-transfusies, antimicrobiële middelen, groeifactoren voor
witte bloedcellen (WBC), trombocytentransfusies en trombopoëtische middelen,
zoals geïndiceerd door institutionele richtlijnen en de klinische toestand van
de patiënt. De blinde opzet van de behandeling zal voor elke patiënt na 12
weken behandeling worden opgeheven, of vanaf het tijdstip van stopzetting van
de behandeling, indien dit eerder is dan week 13. Patiënten die 12 weken
behandeling voltooien, kunnen in aanmerking komen om siltuximab in een open
behandelfase te krijgen, en wel als volgt:
* Patiënten die siltuximab krijgen maar bij wie de behandeling niet aanslaat,
stoppen met de behandeling en gaan de nabehandelingsperiode in.
* Patiënten die siltuximab krijgen bij wie de behandeling wel aanslaat, mogen
doorgaan om siltuximab in de open fase te krijgen.
* Proefpersonen die placebo krijgen bij wie de behandeling niet aanslaat hebben
de mogelijkheid om over te schakelen naar de open fase van siltuximab.
Patiënten die niet overschakelen naar een behandeling met siltuximab zullen met
de behandeling stoppen en de nabehandelingsperiode ingaan.
* Patiënten die placebo krijgen bij wie de behandeling wel aanslaat, moeten
stoppen met de behandeling en de nabehandelingsperiode ingaan. Patiënten mogen
echter na beoordeling door de onderzoeker en na goedkeuring door de
opdrachtgever overschakelen om siltuximab in de open fase te krijgen.

Daarnaast moet nog vermeld worden dat de behandeling kan doorgaan tot het
overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming, of de
klinische afsluiting (gedefinieerd als 24 weken na de randomisering van de
laatste patiënt), afhankelijk van wat het eerste voorkomt. Alle patiënten die
stoppen met de behandeling en die hun toestemming voor deelname aan het
onderzoek niet hebben ingetrokken, krijgen een afsluitend controlebezoek (4
weken na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel) en ook nog
nabehandelingsbezoeken na 8 en 12 weken na de laatste toediening van het
onderzoeksmiddel. Het onderzoek zal eindigen ongeveer 36 weken na randomisering
van de laatste patiënt. Periodiek zullen de blinde gegevens worden opengesteld
voor beoordeling door het Data Monitoring Committee (DMC). Er zal een
tussentijdse analyse op futiliteit alleen worden uitgevoerd nadat ongeveer 40
patiënten 12 weken van de behandeling voltooid hebben.

zie onderzoeksopzet

Wat betreft de studie zullen de patiënten max. 16 bezoeken hebben als ze alleen
aan de geblindeerde fase meedoen en daarna de follow-up fase ingaan. Mochten de
patiënten en arts ervoor kiezen dat de patiënt in de open-label fase gaat, dan
komt daar elke maand 1 visite bij voor de injectie. Tijdens deze visites zullen
er de gebruikelijke lichamelijke testen worden uitgevoerd en zal bij de patiënt
bloed afgenomen worden, tevens wordt de patiënt gevraagd max. 4 vragenlijsten
in te vullen. Dit alles zal gemiddeld max. 4 uur tijd inbeslag nemen.

Door de bloedafname kan het zijn dat de patiënt blauwe plekken krijgt. De
patiënt kan ongemak of pijn ondervinden van de beenmerg bioptsy/punctie. En de
patiënt kan een reactie hebben op de injectie.

Er wordt geschat dat het totale veiligheidsprofiel en de belasting voor de
patiënt vergelijkbaar zal zijn met de ervaring die we tot nu toe hebben met het
product, dit staat uitgebreid beschreven in de investigator brochure van
Siltuximab, en met de ervaring die we hebben met de medicatie die nu
beschikbaar is voor deze patiënten groep.