Een onderzoek naar het effect van elektrische stimulatie op de lange termijn op de druk van de onderste slokdarmsfincter (LES) en blootstelling aan zuur van de slokdarm bij patiënten met gastro-oesofageale reflux ziekte (GORZ)

Gastro-oesofageale reflux ziekte (GORZ) is een veel voorkomend probleem dat
circa 250 miljoen patiënten in de wereld treft. In de VS lijden 30 miljoen
patiënten aan GORZ. Van de 12 miljoen Amerikanen die dagelijks last hebben van
brandend maagzuur (het belangrijkste symptoom van GORZ) reageren er bijna 5
miljoen niet op medicatie en nog meer mensen willen of kunnen geen medicijnen
gebruiken vanwege het risico of de bijwerkingen. Deze patiënten hebben weinig
bevredigende alternatieven, en per jaar kiezen bijna 50-100.000 van deze
patiënten ervoor om een grote operatie, een Nissen fundoplicatie, te ondergaan.
De behandelingsdoelen bij GORZ zijn het verlichten van symptomen, het genezen
van oesofagitis indien aanwezig, en het voorkomen van terugkeren van symptomen
en complicaties. Medische zuuronderdrukkende behandeling met maagzuurremmers
geneest oesofagitis, verlicht de symptomen en verbetert de kwaliteit van leven.
Maar een zuuronderdrukkende behandeling verhelpt niet de onderliggende
pathofysiologie en daarom houdt de meerderheid van de patiënten symptomen van
reflux. Eerdere endoscopietechnieken voor de behandeling van GORZ kunnen worden
onderverdeeld in 3 groepen:
(1) naaien/vouwen ter hoogte van de maagmond en de gastro-oesofageale (GE)
junctie, (2) radiofrequentie (RF) thermotherapie bij de onderste
slokdarmsfincter (LES), en (3) injectie/implantatie van biopolymeren ter hoogte
van de GE-junctie. Minimaal invasieve endoluminale ingrepen bij GORZ zijn
ontwikkeld om langdurige symptoomverlichting te bieden en de afhankelijkheid
van medicatie te verhelpen of te verminderen. De meeste endoluminale
modaliteiten die werden geïntroduceerd in de klinische praktijk hebben gefaald,
als gevolg van een gebrek aan werkzaamheid of als gevolg van complicaties. Een
operatieve behandeling vermindert de symptomen en verbetert de kwaliteit van
leven met GORZ; maar postoperatieve ongewenste voorvallen en de duurzaamheid
van de operatie blijven punten van zorg. Afwijkingen in de structuur en de
functie van de LES, zoals een hypotensieve LES of onjuiste kortstondige
relaxatie van de LES (t-LESR), kunnen patiënten vatbaar maken voor GORZ. De LES
is dan ook een ideaal doel voor behandeling. Recente verslagen bij dierproeven
suggereren dat elektrische stimulatie van de LES tot een verhoogde druk in de
LES en een herstel van de normale LES-functie leidt. EndoStim heeft een
experimenteel medisch hulpmiddel ontwikkeld, dat speciaal ontworpen is voor
elektrische stimulatie van de LES. Daarnaast zijn er twee klinische
haalbaarheidsstudies voltooid, waarbij een externe versie van het
EndoStim-stimulatiesysteem werd gebruikt bij vijftien proefpersonen. In deze
twee studies leidde acute kortstondige elektrische stimulatie tot aanzienlijke
verhogingen van de druk in de LES en er werden geen ongewenste bijwerkingen
gemeld. De resultaten van deze studies zijn veelbelovend en rechtvaardigen
aanvullend klinisch onderzoek om de werkzaamheid van het
EndoStim-stimulatiesysteem bij de behandeling van GORZ gedurende langere tijd
te evalueren.

Primair veiligheidseindpunt:
De veiligheid zal worden beoordeeld aan de hand van het voorkomen en de ernst
van ongewenste gebeurtenissen tot en met de follow-up bij 12 weken (3 maanden).
In deze beoordeling zal het percentage proefpersonen worden meegenomen met een
van de volgende resultaten tussen het implanteren van het apparaat en het
voltooien van de evaluatie in week 12: (1) overlijden, of (2) medische
morbiditeit in verband met het apparaat en/of de implantatieprocedure,
waaronder hartritmestoornissen, longontsteking, wondinfectie, perforatie van de
IPG of draad, of een significante verplaatsing van de draad waarvoor een
ziekenhuisopname vereist is. Veiligheidsvariabelen zullen worden getabelleerd
en gepresenteerd voor alle patiënten in de behandelingsgroep. Het aantal
patiënten dat een apparaat geïmplementeerd krijgt en eventuele redenen voor het
stopzetten van de studiebehandeling zullen worden getabelleerd.

Primair functionaliteitseindpunt:
De functionaliteit zal worden beoordeeld aan de hand van het vermogen van het
apparaat om de stimulatie volgens de programmering te starten en om de houding
van de patiënt nauwkeurig te bepalen. Een indicatie van de opsporing van het
apparaat wanneer de patiënt vlak ligt en wanneer hij rechtop staat, zal worden
geregistreerd.

Secundaire eindpunten van werkzaamheid:
1. Verandering in de GORZ-HRQL van de patiënt vanaf de baseline (gemeten zonder
gebruik van PPI) tot 3 maanden.
2. De baseline LES eindexpiratoire druk (LESPpre) en de LES eindexpiratoire
druk (LESPpost) met stimulatie bij drie maanden.
3. De baseline pH-waarden of % 24-uurs slokdarm-pH< 4.0, en het aantal
voorvallen van reflux >1 minuut en >5 minuut met dezelfde pH-parameters met
stimulatie bij drie maanden.
4. Baselinesymptomen, gemeten met behulp van het symptomendagboek van de
patiënt en de kwaliteit van leven, gemeten door middel van SF-12 met symptomen
tijdens stimulatie en QOL bij drie maanden.
5. Vermindering van het gebruik van antisecretoire medicatie vergeleken met de
baseline.

Screening
De patiënt en de arts bepalen samen of de patiënt in aanmerking komt voor
deelname. Binnen twee tot vier weken vóór de geplande kijkoperatie (ook wel
laparoscopie genoemd) om het systeem in te brengen, bezoekt de patiënt de arts
voor de onderzoeken voorafgaand aan de behandeling. Alle maagzuuronderdrukkende
medicijnen die de patiënt mogelijk gebruikt, worden 5-14 dagen vóór deze
onderzoeken gestopt en de patiënt mag de medicatie niet meer innemen totdat de
onderzoeken zijn verricht. Tijdens de periode waarin de patient zijn/haar
medicatie niet mag innemen, kan de patiënt zo nodig andere maagzuurremmende
middelen gebruiken om zijn/haar refluxklachten te verlichten, die echter geen
effect hebben op de metingen. De basis onderzoeken bestaan uit een lichamelijk
onderzoek, een bloedonderzoek, een hartfilm (ECG) om de de patiënt*s
hartfuncties te evalueren en een gastroscopie om de binnenkant van de de
patiënt*s slokdarm te bekijken. Deze onderzoeken gebeuren echter alleen als
deze nog niet eerder in de afgelopen 6 maanden bij de patiënt verricht zijn.
Verder zullen de volgende onderzoeken worden verricht:
De patiënt wordt ook verzocht een vragenlijst in te vullen over de ernst van de
patiënt*s refluxklachten.
Met behulp van een zogenaamd 24-uurs slokdarm manometrie wordt de
spieractiviteit van de patiënt*s slokdarm beoordeeld. Oesofageale manometrie
meet de sterkte en de spiercoördinatie van de patiënt*s slokdarm als de patiënt
slikt. Tijdens de manometrie krijgt de patiënt een slangetje door zijn/haar
neus, een catheter genoemd, die langs de achterkant van zijn/haar keel, door de
slokdarm in zijn/haar maag ingebracht. De slang hindert de patiënt*s ademhaling
niet. De slang is aangesloten op een apparaat dat de samentrekkingen van de
slokdarmspieren op een grafiek registreert. De patiënt wordt verzocht niet te
eten en te drinken gedurende acht uur voorafgaand aan het manometrie-onderzoek.
De patiënt kan een plaatselijke verdoving voor zijn/haar neus krijgen om het
inbrengen van de slang minder onaangenaam te maken. Dit onderzoek duurt
ongeveer 15-30 minuten.

Tevens wordt hierbij een pH-catheter in de patiënt*s slokdarm ingebracht op
dezelfde manier als bij de manometrie om het zuurniveau in de slokdarm te
meten. Dit onderzoek duurt 24 uur. De patiënt draagt een datarecorder aan
zijn/haar riem of ceintuur die de pH-gegevens van zijn/haar slokdarm
registreert. Tijdens deze meting wordt de patiënt ook gevraagd om een dagboek
bij te houden om het gebruik van zuurremmende middelen en zijn/haar symptomen
te registreren. De volgende dag (na 24 uur) bezoekt de patiënt de arts opnieuw.
De datarecorder en de pH-catheter worden dan verwijderd.
Ook hiervoor geldt dat als de patiënt binnen 6 maanden voorafgaand aan
zijn/haar deelname aan het onderzoek een slokdarm manometrie of een slokdarm
pH-meting heeft ondergaan, de resultaten van deze onderzoeken kunnen worden
gebruikt en hoeven ze voorafgaand aan de behandeling niet te worden herhaald.
Alleen als naar de mening van de arts blijkt dat de resultaten van deze eerdere
manometrie of pH-onderzoeken niet betrouwbaar zijn, bijvoorbeeld omdat deze
onvolledig zijn, zoals door storing van de apparatuur, kunnen de relevante
onderzoeken herhaald moeten worden.

Implantatieprocedure
Bij de patiënt*s ziekenhuisopname voor de laparoscopie, voert de arts vóór de
operatie een lichamelijk onderzoek uit, en wordt bloedonderzoek verricht en een
hartfilmpje gemaakt. Tijdens de laparoscopie, die onder algehele narcose zal
plaatsvinden, wijst de arts d.m.v. een gastroscopie de plaats aan waar de
chirurg het onderzoekshulpmiddel (een stimulatie-elektrode) aan de buitenkant
van het onderste deel van de patiënt*s slokdarm bevestigt. De arts plaatst ook
een kleine elektrische stimulator op batterijen, vergelijkbaar met een
pacemaker, in de patiënt*s buikhuid. De stimulatie-elektrode wordt vervolgens
met de elektrische stimulator verbonden, zodat elektrische energie aan de
slokdarm kan worden toegediend. Na de operatie blijft de patiënt één tot twee
dagen in het ziekenhuis om te herstellen. Op de eerste dag na de operatie
controleert de arts hoe het met de patiënt gaat. Zodra de patiënt hersteld is
van de operatie, schakelt de arts het onderzoekssysteem in en begint de
onderzoeksbehandeling. De arts controleert de toestand van de patiënt*s hart
bij het opstarten van de behandeling, en kijkt hoe de patiënt reageert. Zodra
de arts bepaalt dat het veilig is voor de patiënt om naar huis te gaan, wordt
de patiënt uit het ziekenhuis ontslagen.

Aanpassingen in de behandeling en vervolgbezoeken
Vanaf dit moment tot de patiënt het onderzoek voltooit, krijgt de patiënt de
onderzoeksbehandeling (elektrische stimulatie van het onderste deel van
zijn/haar slokdarm) in plaats van maagzuuronderdrukkende middelen, zoals de
patiënt wellicht eerder kreeg. de patiënt mag tijdens de onderzoeksbehandeling
zuurremmende middelen nemen ter verlichting van zijn/haar refluxklachten. De
patiënt wordt gevraagd om een dagboek bij te houden waarin de patiënt
zijn/haar gebruik van zuurremmende middelen opschrijft terwijl de patiënt aan
het onderzoek deelneemt.

Ongeveer twee weken na de patiënt*s ontslag uit het ziekenhuis komt de patiënt
terug bij de arts voor een vervolgbezoek. De patiënt wordt verzocht
vragenlijsten in te vullen over refluxklachten en de patiënt*s systeem wordt
gecontroleerd om te verzekeren dat het goed werkt.
De patiënt wordt gevraagd regelmatig de arts te bezoeken in het ziekenhuis voor
controle. de patiënt komt ongeveer één maand, drie maanden en zes maanden na de
implantatie naar het ziekenhuis terug. De patiënt wordt gevraagd gedurende ten
minste 8 uur vóór zijn/haar bezoek niet te eten en te drinken. Deze
vervolgbezoeken lijken veel op het eerste bezoek dat de patiënt vóór de
operatie heeft afgelegd. De patiënt krijgt bij deze bezoeken een lichamelijk
onderzoek, een bloedonderzoek, een hartfilmpje om zijn/haar hartfuncties te
beoordelen (alleen bij het bezoek na 3 maanden) en een gastroscopie (alleen bij
het bezoek na 3 maanden). De patiënt wordt verzocht vragenlijsten in te vullen
over de ernst van zijn/haar refluxklachten.
Ook wordt opnieuw slokdarm manometrie en 24 uurs pH-meting verricht om het
optreden van reflux en het functioneren van de patiënt*s slokdarm te
beoordelen. De manometrieslang en het pH-slangetje worden in zijn/haar slokdarm
geplaatst en er wordt een datarecorder aan de patiënt*s riem of ceintuur
bevestigd. De volgende dag bezoekt de patiënt de arts opnieuw. De datarecorder,
het manometrieslangetje en het pH-slangetje worden dan verwijderd. Het is
mogelijk dat er video-opnames worden gemaakt. Alle beelden blijven
vertrouwelijk en worden alleen door de onderzoeksarts of de onderzoekssponsor
gebruikt om de onderzoekssessie te documenteren. Bij elk bezoek wordt het
systeem gecontroleerd op de juiste werking.

De praktijkassistent van de arts belt de patiënt ook iedere maand dat er geen
bezoek voor de patiënt is gepland op (twee, vier en vijf maanden na de
implantatie) om er zeker van te zijn dat de patiënt geen complicaties hebt.
Tijdens het telefoongesprek beoordeelt de praktijkassistent hoe het met de
patiënt gaat en stelt vragen om zijn/haar refluxklachten te evalueren. Als de
patiënt problemen heeft of vragen hebt, of als de patiënt zich zorgen maakt,
wordt de patiënt gevraagd deze aan de onderzoeksarts te melden bij het volgende
telefoongesprek of vervolgbezoek. De patiënt mag natuurlijk altijd bellen als
de patiënt daar behoefte aan heeft.

Na het onderzoek
Aan het einde van het onderzoek (ongeveer zes maanden na de
implantatieprocedure) bezoekt de patiënt de arts om te bespreken of het systeem
moet worden verwijderd. Deze beslissing wordt gebaseerd op de mening van de
arts en de patiënt*s beoordeling van de mate waarin de patiënt van het systeem
heeft geprofiteerd. Als de beslissing wordt genomen om het systeem te
verwijderen, wordt een datum vastgesteld waarop de patiënt opgenomen wordt in
het ziekenhuis om het onderzoekssysteem te verwijderen. Dit gebeurt opnieuw
door middel van een laparoscopie. Zodra de patiënt is hersteld, wordt de
patiënt uit het ziekenhuis ontslagen. De patiënt wordt dan gevraagd ongeveer
een week later de arts te bezoeken voor controle en om er zeker van te zijn dat
de patiënt geen complicaties heeft ontwikkeld. Dit is dan het einde van de
patiënt*s deelname aan het onderzoek. Als het systeem niet wordt verwijderd,
wordt de patiënt gevraagd om elke drie maanden naar het ziekenhuis te komen
voor een vervolgbezoek.

Alle onderzoeksmonsters die tijdens dit onderzoek worden afgenomen, zijn
uitsluitend bedoeld voor dit onderzoek. De monsters worden niet voor andere
doeleinden gebruikt, en worden niet met de patiënt*s onderzoeks-identificatie
of met de patiënt*s naam verbonden.

Laparoscopie: Tijdens de laparoscopie, die onder algehele narcose zal plaatsvinden, wijst de arts d.m.v. een gastroscopie de plaats aan waar de chirurg het onderzoekshulpmiddel (een stimulatie-elektrode) aan de buitenkant van het onderste deel van de patiënt>s slokdarm bevestigt. De arts plaatst ook een kleine elektrische stimulator op batterijen, vergelijkbaar met een pacemaker, in de patiënt>s buikhuid. De stimulatie-elektrode wordt vervolgens met de elektrische stimulator verbonden, zodat elektrische energie aan de slokdarm kan worden toegediend.

Elk nieuw medisch hulpmiddel of nieuwe procedure kan onbekende en bekende
bijwerkingen, ongemakken en risico's met zich meebrengen. De volgende
bijwerkingen zijn mogelijk als de patiënt deelneemt aan dit onderzoek.

Er bestaat een kleine kans dat de patiënt een infectie of koorts ontwikkelt
door de procedures die bij dit onderzoek worden gebruikt, zoals van de
laparoscopische procedure om het onderzoekssysteem te implanteren en te
verwijderen. Alle instrumenten waarmee de patiënt in contact komt, worden
gesteriliseerd en gebruikt in een steriele omgeving met behulp van geschikte
technieken voor kijkoperaties. De patiënt kan vóór de procedure bovendien
kortdurend antibiotica toegediend krijgen als de arts dit nodig acht. Na de
procedure bekijkt een arts of verpleegster de littekentjes op de patiënt*s buik
om te controleren of er tekenen zijn van bloeding, rode huid, ontsteking of
wondvocht, en kan de patiënt indien nodig met antibiotica worden behandeld. De
patient*s temperatuur wordt ook gemeten om te verzekeren dat de patiënt geen
koorts hebt.

De mogelijkheid bestaat dat een onderdeel van het systeem niet goed werkt,
beschadigd of besmet raakt, of, voor de elektroden, losraakt. Als een van deze
onderdelen niet goed werkt of als zich andere klinische omstandigheden
(bijvoorbeeld koorts of zelfs bloedvergiftiging) voordoen, zijn maatregelen
nodig, bijvoorbeeld behandeling van de infectie met antibiotica en opname in
het ziekenhuis, of zelfs operatief herstel (opnieuw plaatsen, vervangen of
verwijderen) van het niet goed werkende onderdeel of onderdelen.

Zoals bij elke procedure is er een kleine kans dat de patiënt een allergische
reactie of een andere onverwachte reactie heeft op het materiaal of de
medicatie die bij dit onderzoek wordt gebruikt.

De patiënt kan onverwachte bijwerkingen hebben van de medicijnen die worden
gebruikt voor de narcose, of voor het behandelen van ongemak of pijn ten
gevolge van de laparoscopie. Deze medicijnen worden al jaren gebruikt, en
veroorzaken hoogst zelden ernstige problemen, maar er bestaat de mogelijkheid
van schadelijke bijwerkingen, zoals verlaagde bloeddruk, misselijkheid, braken,
convulsies, hallucinaties, allergische reacties, huiduitslag, koorts of
hartritmestoornissen (onregelmatige hartslag) en vertraging van de ademhaling.
Hartritmestoornissen kunnen hoogst zelden leiden tot hartstilstand, coma of
overlijden. Indien vertraging van de ademhaling optreedt, kan de patiënt*s
ademhaling eventueel, maar heel zelden, gevaarlijk traag worden of zelfs
stoppen. Hiervoor kan het nodig zijn tijdelijk een beademingsslang in te
brengen, terwijl de effecten van de medicatie verdwijnen, of zo nodig langer.
De ongemakken van de kalmeringsmiddelen/verdoving zijn onder andere mogelijk
hoofdpijn of keelpijn en aspiratielongontsteking (ontsteking van de longen en
luchtwegen door inademing van lichaamsvreemd materiaal).

De patiënt kan onverwachte bijwerkingen ontwikkelen als reactie op de
kijkoperatie, zoals bloeduitstortingen en een vertraagde of niet optredende
wondgenezing. De patiënt blijft na de procedure onder controle om te verzekeren
dat mogelijke complicaties onmiddellijk en juist worden behandeld voordat de
patiënt naar huis gaat.

Hoewel slokdarm manometrie en 24 uurs pH-meting vaak worden gebruikt voor de
evaluatie van refluxziekte, zijn er mogelijke risico's verbonden aan deze
procedure. De patient kan pijn of ongemak ervaren als de slangetjes in
zijn/haar slokdarm worden geplaatst. De arts geeft de patiënt een plaatselijk
verdovingsmiddel om pijn of ongemak te voorkomen. De patiënt kan ook meer
speeksel gaan produceren, waardoor het risico groter wordt dat een
voedseldeeltje in zijn/haar longen komt. Er is een kleine kans dat dit tot
longontsteking leidt. Om te verzekeren dat er geen voedseldeeltjes aanwezig
zijn bij het inbrengen die de patiënt zou kunnen inademen, moet de patiënt
altijd vasten voordat de slangtjes worden ingebracht.

De patiënt kan ook pijn of ongemak hebben van de elektrische stimulatie die het
onderzoekssysteem afgeeft. Als de patiënt pijn of ongemak ondervindt, zal de
arts de instellingen van de elektrische stimulatie wijzigen of de toediening
van elektrische stimulatie stoppen en zo nodig medicijnen voorschrijven die de
pijn verlichten.

Er is een kleine kans dat het onderzoekssysteem een gaatje in de patiënt*s
slokdarm veroorzaakt. We noemen dit een perforatie. De arts maakt het
onderzoekssysteem tijdens de operatie vast om te verzekeren dat het niet
loskomt en een perforatie veroorzaakt. De arts controleert tijdens het hele
onderzoek het onderzoekssysteem regelmatig om te verzekeren dat het niet los is
geraakt. Als het onderzoekssysteem een perforatie veroorzaakt, kan dit met
alleen antibiotica worden behandeld, of er kan een behandeling d.m.v. een
gastroscopie nodig zijn om een buisje in de slokdarm te plaatsen om het gaatje
in de slokdarmwand (de perforatie) af te dichten of zelfs een operatie om het
gaatje te sluiten en verdere complicaties te voorkomen.

Er is een kleine kans dat het onderzoekssysteem onregelmatige of abnormale
activiteit van de patient zijn/haar hart veroorzaakt. Een dergelijke
onregelmatigheid noemen we een hartritmestoornis. Om te verzekeren dat
zijn/haar hart geen hartritmestoornissen vertoont, maakt de arts tijdens de
patiënt*s onderzoeksbezoeken een hartfilmje. Hiermee wordt de elektrische
activiteit van de patiënt*s hart gemeten.

Al deze mogelijke risico's kunnen behandeld worden, en als ze tijdig worden
behandeld, komt de patient zijn/haar leven niet in gevaar. De arts bespreekt
alle tekenen en symptomen met de patiënt, zodat de patiënt erop bedacht is. Als
de patiënt één of meer van de tekenen en klachten (symptomen) ervaart die de
arts met de patiënt heeft besproken, dient de patiënt hem of haar onmiddellijk
te bellen en hij of zij zal de patiënt vertellen of de patiënt voor behandeling
naar het ziekenhuis moet komen.

Er kunnen aan het systeem nog andere problemen verbonden zijn die nu nog niet
bekend zijn. Als de patiënt het EndoStim-systeem krijgt, wordt de patiënt op de
hoogte gebracht van nieuwe risico's die tijdens het onderzoek bekend worden en
die de patiënt*s beslissing om de patiënt*s deelname aan het onderzoek voort te
zetten, zouden kunnen beïnvloeden.

Risico's voor zwangerschap
De risico's van het implanteren van het onderzoekssysteem bij een zwangere
vrouw zijn niet bekend. Zwangere vrouwen kunnen daarom niet aan dit onderzoek
deelnemen.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd kunnen alleen aan het onderzoek deelnemen als
zij eerder een sterilisatie hebben ondergaan of gedurende ten minste drie
maanden daarvóór een anticonceptiemiddel hebben ingenomen en het
anticonceptiemiddel zullen blijven gebruiken gedurende het hele onderzoek en/of
zo lang als het EndoStim-systeem bij hen is geïmplanteerd. Vrouwen die van plan
zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek kunnen niet deelnemen.
Als de patiënt toch zwanger wordt tijdens het onderzoek, kan de patiënt niet
verder aan het onderzoek deelnemen. De patiënt moet dan onmiddellijk met de
onderzoeksarts contact opnemen.