Korte termijn effecten van oxytocine op de empathiebeleving van jonge autistische mannen.

Probleemstelling

Tot nu toe is er geen behandeling voor de kernproblemen van stoornissen in het
autisme spectrum. Deze stoornissen worden gekenmerkt door tekorten in
prosociaal gedrag dat in hoge mate bepaald wordt door het kunnen ervaren van
empathie. Een hele reeks studies bij gezonde volwassenen heeft laten zien dat
het neuropeptide oxytocine, nasaal toegediend, prosociaal gedrag, zoals sociale
hechting, affiliatie en vertrouwen, versterkt. Als de geplande studie zou
kunnen aantonen dat nasaal toegediende oxytocine de empathiebeleving en het
prosociaal gedrag van autistische mannen verbetert, dan zouden deze resultaten
bij kunnen dragen aan het ontwikkelen van nieuwe therapeutische mogelijkheden.
Verder beoogt deze studie bij te dragen aan een neurobiologische onderbouwing
van het empathieconcept en daarmee aan verdere inzichten in een deel van het
zogenaamde "social brain".

Affectieve empathie, de erbij betrokken hersensystemen en de rol van oxytocine

Een belangrijke rol bij de hechting en de verbintenis met anderen speelt de
affectieve component van empathie. Deze is gekoppeld aan ons vermogen iets
vergelijkbaars te voelen wanneer we emoties bij een ander zien (*emotionele
besmetting*). Recente studies hebben hersensystemen opgespoord die betrokken
zouden zijn bij het ervaren van affectieve empathie. Wanneer we naar een ons
dierbare persoon kijken of ermee communiceren blijkt het dopaminerge
beloningssysteem bestaande uit de orbitofrontale cortex en
mesencephalo-striatale structuren, zoals de nucleus accumbens, actief te zijn.
Deze voornamelijk dopaminerge systemen zijn tevens rijk bezet met oxytocine
receptoren (OXTR), waarbij van oxytocine bovendien werd aangetoond dat het de
dopamine uitstorting in met name de nucleus accumbens faciliteert.
Andere belangrijke systemen die betrokken zouden zijn bij de verwerking van
stimuli die emoties oproepen zijn de cortisol gestuurde
Hypothalamus-Hypofyse-Bijnier (HPA) as en de amygdala. Voor beide systemen is
gevonden dat oxytocine hun reactiviteit op angstoproepende en bedreigende
stimuli vermindert. Dit heeft tot de hypothese geleid dat oxytocine positief
toenaderingsgedrag gedrag zou kunnen versterken door zijn anxiolytische
effecten in vooral potentieel sociaal bedreigende situaties. Echter, er zijn
studies waarin deze anxiolytische effecten van oxytocine niet gevonden werden
terwijl het vertrouwen bij de proefpersonen wel toenam. Dit suggereert eerder
een rechtstreekse werking langs het eerder genoemde pad van het
beloningssysteem.

Autisme Spectrum Stoornissen
Beperkingen in affiliatie, empathie en compassie zijn kernproblemen van de
Autisme Spectrum Stoornissen (ASS). De sociale tekorten van de ASS kenmerken
zich door een gebrekkig vermogen om zich in zowel de gedachtenwereld als ook
het gevoelsleven van een ander te verplaatsen, d.w.z. door een tekort in zowel
de cognitieve als ook affectieve empathie. .


Maten voor empathie en sociaal gedrag

Vragenlijsten
De meest toegepaste instrumenten om empathie te meten zijn door de proefpersoon
zelf in te vullen vragenlijsten. Hoewel deze zelfrapportages onmisbaar zijn
voor screening en fenotypering, kleven er enkele nadelen aan hun gebruik: de
items zijn soms lastig interpreteerbaar en gevoelig voor sociaal-wenselijke
antwoorden. Vragenlijstitems weerspiegelen het resultaat van een bewust
beslissingsproces terwijl empatische gevoelens in eerste instantie spontaan en
onbewust optreden. Bovendien meten ze vooral eigenschappen (traits) die zich
niet lenen voor het meten van korte termijn behandeleffecten.

Neurofysiologische reacties op emotionele stimuli
Een meer directe manier om inzicht te krijgen in de bovengenoemde
onwillekeurige emotionele processen die ten grondslag liggen aan affectieve
empathie, is het meten van veranderingen in electrocorticale hersenactiviteit
die optreden wanneer mensen naar emotioneel confronterende foto*s kijken. Deze
meten we met behulp van EEG event gerelateerde potentialen (ERPs). Ook is de
activiteit van het autonome zenuwstelsel, zoals gemeten met bijvoorbeeld de
hartslag (ECG), bevonden te veranderen bij het kijken naar dergelijke foto*s.
Een wetenschappelijk goed onderbouwde database met voor deze doeleinden
geschikte foto*s is het International Affective Picture System (IAPS). Dit
bestaat uit 942 kleurenfoto*s die geslachts- en leeftijdspecifiek genormeerd
zijn op een 3-tal beoordelingsdimensies die met de gevoelswaarneming te maken
hebben. Een validatie van de plaatjes en hun normen heeft d.m.v. veelvuldig
psychofysiologisch (bijvoorbeeld ERP) en fMRI onderzoek plaats gehad.
Uit tal van ERP onderzoeken is gebleken dat er een specifieke component is die
gerelateerd wordt aan affectverwerking; dit is een pariëtaal gemeten lang
aanhoudende positiviteit die de LPP (Late Positive Potential) wordt genoemd.
Van deze component is inmiddels aangetoond dat hij groter is in reactie op
emotionele ( in het bijzonder negatief emotionele) plaatjes met mensen in
vergelijking met emotionele plaatjes zonder mensen en emotioneel neutrale
plaatjes. Dit *empathie effect* bleek bovendien groter bij vrouwen dan bij
mannen. In het ECG zien we als reactie op vooral negatief emotionele plaatjes
veelal een sterkere en langer durende deceleratie optreden.

Primair doel en secondaire vragen

De studie beoogt te onderzoeken of en hoe 18 tot en met 30 jarige mannen met
een ASS van gezonde mannen verschillen in hun neurofysiologische responsen op
positieve en negatieve empathie oproepende foto*s wanneer zij eenmalig
oxytocine nasaal krijgen toegediend .

We zullen verder onderzoeken of door middel van vragenlijsten gemeten
persoonlijkheidkenmerken en psychopathologie deze korte termijn effecten op de
empathie ervaring voorspellen.

Verder willen we nagaan hoe de onderzochte neurofysiologische responsen
samenhangen met de oxytocine bloed serum spiegels zoals gemeten voor en na
toediening, en tenslotte of de effecten gerelateerd zijn aan varianten van het
oxytocine receptor (OXTR) gen.

In een dubbelblinde placebo gecontroleerde cross-over studie zullen twee
groepen van 26 normaal intelligente 18 t/m 30 jarige mannen vergeleken worden
in hun neurofysiologische responsen op empathie oproepende foto*s. Tijdens het
bekijken van de foto*s worden het EEG en ECG geregistreerd. De twee groepen
zullen bestaan uit 26 gezonde volwassen mannen en 26 mannen met een ASS. Zij
zullen met een interval van een week twee keer de foto*s komen bekijken, een
keer na eenmalige inname van oxytocine (24 IE) en een keer na inname van de
placebo. Binnen elk van de groepen zullen de proefpersonen at random worden
toegewezen aan de volgorde van oxytocine / placebo toediening.

Binnen deze placebo gecontroleerde cross-over studie krijgen alle proefpersonen zowel oxytocine (24 IE) als de placebo. De neusspray zal worden toegediend in de vorm van 3 verstuivingen (4 IE) per neusgat. Het interval tussen de oxytocine en placebo inname is een week, waarbij de washout lang genoeg geacht mag worden gezien de zeer korte halfwaarde tijd (3 tot 10 minuten). Gezien de verwachte farmacokinetiek van nasaal toegediende oxytocine (zie sectie 6.5 van het hoofdprotocol) zal de spray worden gegeven 20 minuten voordat de experimentele taak met de IAPS foto>s verricht gaat worden.

Gezien de maar zelden voorkomende bijwerkingen van hoofdpijn, misselijkheid of
huiduitslag achten wij de risico*s van dit onderzoek verwaarloosbaar. De
grootste belasting zal bestaan uit de viermalige bloedafname d.m.v. vena
puncties (10 ml per afname).

Dit onderzoek te verrichten aan personen met een ASS achten we noodzakelijk
omdat juist voor deze patiëntgroep nog geen geschikte therapeutische
interventies voor het behandelen van hun kernproblematiek aanwezig is en deze
studie eraan bij zou kunnen dragen nieuwe medicamenteuze behandelopties te
vinden