Een gerandomiseerde, dubbelblinde multicentrum, fase 3 studie met everolimus (RAD001) met maximaal ondersteunende therapie versus placebo met maximaal ondersteunende therapie bij de behandeling van patiënten met gevorderde NET uit GI of long origine

1. Pathologisch bevestigde, goed-gedifferentieerde (G1 of G2), gevorderde (niet operabel of gemetastaseerd) neuro endrocriene tumor uit long of gastro intestinale oorsprong
2. Geen geschiedenis van of aanwezigheid van symptomen van carcinoid syndroom
3. Behandeling naieve patienten, patienten reeds behandeld met SSA, interferon of maximaal 1 lijn chemotherapie, en/of PRRT zijn toegestaan. Patienten met een eerdere behandeling moeten progressief geworden zijn tijdens of na de laatste behandeling
4. Voorgaande behandelingen moeten gestopt zijn voor de dag van randomisatie als volgt:
a) SSA behandeling minimaal 4 weken geleden
b) Interferon behandeling minimaal 4 weken geleden
c) chemotherapie minimaal 4 weken geleden
d) PRRT behandeling minimaal 6 maanden geleden
5. Radiologische documentatie van progressieve ziekte binnen 3 maanden voor randomisatie
6. Meetbare tumorleasies volgens RECIST 1.0 uit CT scan of MRI, met uitsluiting van leasies die eerder zijn behandeld, (percutaan, operatief of radiotherapeutisch), tenzij deze leasies overduidelijk progressief zijn.
7 WHO score van 0 of 1
8. adequate beenmerg functie waarbij ANC *1.5 x 109/L, trombocyten *100 x 109/L, Hb >9 g/dL;
9. Adequate lever functie vastgesteld door
a) totaal serum bilirubine * 2.0 mg/dl
b)ALAT en ASAT *2.5x ULN (*5x ULN in patienten met lever metastasen)
c) INR *2;
10 adequate nierfunctie waarbij serum creatinine *1.5x ULN
11 nuchter serum cholesterol *300 mg/dL of *7.75 mmol/L en triglyceriden *2.5x ULN
12 mannen of vrouwen *18 jaar
13 getekend informed consent voor aanvang van screening procedures

1. Patienten met een slecht gedifferentieerde neuro endocrien carcinoom, hoge graad neuroendrocrien carcinoom, adenocarcinoid, pancreatisch eiland cel carcinoom, insulinoom, glucagonoom, gastrinoom, goblet cel carcinoid, grootcellig neuroendrocrien carcinoom en kleincellig carcinoom
2 patienten met NET welke niet ontstaan zijn uit maag-darm of long
3. patienten met een geschiedenis van of huidige actieve symptomen van carcinoid syndrome
4. meer dan 1 lijn chemotherapie
5. eerdere behandeling met targeted therapie
6. hepatische intra-artieriele embolisatie in de voorgaande 6 maanden. Cryoablatie or RFA van hepatische metastasen binnen 2 maanden van randomisatie
7. eerdere therapie met mTOR remmers (zoals. sirolimus, temsirolimus, deforolimus)
8. Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor everolimus of andere rapamycine analogen
9. bekende verminderde GI functie of GI stoornis waardoor de absorptie van orale everolimus significant verminderd wordt.
10. ongecontroleerde diabetes mellitus gedefineerd als HbA1c >8% ondanks therapie Patienten met een geschiedenis van gestoorde nuchter glucose of diabetes mellitus (DM) mogen deelnemen mits bloed glucose waarden en antidiabetische behandeling goed gecontroleerd worden gedurende de studie en waar nodig aangepast.
11. Patienten met ongecontroleerde medische condities als
a) angina pectoris, symptomatische congestief hartfalen, myocard infarct *6 maanden voor randomisatie, ongecontrolleerde cardiac arrhythmia
b) actieve of ongecontroleerde forse infectie
c) lever ziekte als cirhose, chronische hepatitis,
d) bekende verminderde longfunctie
e) actieve, bloedende diathesis
12. chronische behandeling met corticosteroiden of andere immuunonderdrukkers
13 bekend HIV seropositief
14. patienten die 1 week voor start met studiemedicatie verzwakte vaccins hebben gekregen of krijgen tijdens de studie. Patienten moeten ook nauw contact vermijden met anderen die verzwakte vaccins hebben gekregen. Voorbeelden van verzwakte vaccins zijn intranasale influenza, mazelen, rubella, bof, oraal polio, BCG, gele koorts, varicella en TY21a typhoid vaccins
15. patienten met een geschiedenis van een andere primaire maligniteit met uitzondering van melanoom huidkanker, cervix, uteri of borst in situ carcinoom mits de patient *3 jaar vrij van ziekte is .
16. patienten met een geschiendens van niet -compliance met behandelschemas of die potentieel onbetrouwbaar zijn of niet van plan zijn de gehele studie te doorlopen
17 patienten die op dit moment deelnemen of deafgelopen maand hebben deelgenomen aan een klinisch geneesmiddel onderzoek
18 zwanger of borstvoedende vrouwen
19 vruchtbare vrouwen, tenzij ze gebruikmaken van effectieve contraceptie. vruchtbare vrouwen, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn zwanger te worden, tenzij ze gebruikmaken van effectieve contraceptie, tijdens de behandeling gedurende de studie.