Rode wijn polyfenolen verbeteren cardiovasculair risico in patienten met obesitas door het reduceren van inflammatie en het verbeteren van de microcirculatie

Door de toenemende incidentie van patiënten met obesitas stijgt de prevalentie
van metabole ziekten. Obesitas gerelateerde aandoeningen, zoals diabetes
mellitus, hypertensie en dyslipidemie leveren hierdoor ook een grotere oorzaak
aan sterfte dan rook gerelateerde sterfte (1;2). Obesitas is de belangrijkste
oorzaak van het metabool syndroom (MS), een cluster van risico factoren voor
cardiovasculaire ziekten en diabetes mellitus type 2 (DM). (3) De precieze
oorzaak van het metabool syndroom is nog onduidelijk, microvasculaire
disfunctie speelt echter een belangrijke rol, niet alleen als gevolg van het
metabool syndroom, maar waarschijnlijk is het ook, deels de oorzaak van
hypertensie en insuline resistentie. Tevens predisponeert microvasculaire
disfunctie voor het risico op cardiovasculaire ziekten (4-9).

Het is bekend dat matig gebruik van alcoholische dranken (10), met name rode
wijn (11) gunstig effect heeft op het risico op cardiovasculaire ziekten.
Tevens zijn er ook bewijzen dat het gunstig werkt op componenten van het MS.
Meest indrukkwekkend zijn de effecten van matig alcohol gebruik op de
incidentie van DM. Epidemiologische studies laten een reductie van 40- 60% zien
op de incidentie van DM (12;13). Dit effect blijft grotendeels behouden na
multivariabele correctie van mogelijke confounders (14).

De mogelijke gevaren van regelmatig alcohol gebruik zijn duidelijk. Daarom is
het van belang om de componenten van de alcohol bevattende dranken (met name
rode wijn) te identificeren die gunstige effect zouden hebben. Waarschijnlijk
zijn dit Rode Wijn Polyfenolen (RWP), meerdere experimentele studies laten
gunstige effecten zien van gemixte of individuele RWP (zonder alcohol) op
cardiometabole parameters die geassocieerd zijn met obesitas (15-20). Tevens
laten studies waar gebruik is gemaakt van pure alcohol geen gunstige resultaten
zien. Sterker nog, alcohol zou zelf insuline productie verminderen en daarbij
het gunstige effect van rode wijn op de glucose homeostase gedeeltelijk
compenseren (21), uiteindelijk zou hierdoor een hogere kans op diabetes
ontstaan als de hoeveelheid alcohol toeneemt (22). Tenslotte zijn er ook
observaties die gunstige effecten laten zien (vergelijkbaar met RWP) met andere
voedingstoffen die veel polyfenolen bevatten, zoals cacao en groene thee. (23)

Recentelijk is het vrij verkrijgbare RWP mix (Provinols*) toegediend aan obese
Zucker ratten. In deze studie verbeterde de parameters van de glucose
homeostase dramatisch (17). Echter is er weinig data van humane studies. Wel is
er een kleine studie met patiënten met DM (n=9) die suggereert dat rode wijn
(geen specifieke RWF fractie) de insuline gemedieerde glucose afzetting
verbeterd met 43% (24)

Het meeste onderzoek met polyfenolen is gedaan met specifieke componenten van
de polyfenolen zoals resveratrol en quercetin. Resvertrol is behoorlijk
specifiek voor rode wijn en heeft in ieder geval in dieren studies gunstige
effecten op de insuline gevoeligheid, insuline secretie en endotheelfunctie
(18;19). Quercetin, is ook een belangrijke rode wijn fenol die gunstige
cardiovasculaire effecten heeft laten zien (18). In een recente studie waarbij
quercetin is gegeven aan ApoE*/* gene*knockout muizen, bleek dat quercetin
gunstige effecten heeft op de voorkoming van atherosclerose door het
verminderen van inflammatie en het verbeteren van de beschikbaarheid van NO
(25). Rode wijn polyfenolen poeder heeft gunstige effecten op de coronaire
microcirculatie bij patiënten met coronaire hartziekten (26). Interessant is
dat er een studie is die laat zien dat RWP endotheel afhankelijke
NO-gemedieerde relaxatie verbeteren door dezelfde signaaltransductie keten
(PI3-kinase/Akt pathway) te stimuleren als insuline gebruikt (16). Een andere
studie suggereert dat RWP resveratrol werkt door endotheline expressie te
verminderen (27). Hierdoor ontstaat er een relatieve positieve balans richting
insuline gestimuleerde NO productie. Waarschijnlijk wordt dit effect van RWF
gedeeltelijk gemedieerd door activatie van Sirtuin 1 (SIRT-1) and
AMP-geactiveerd eiwit kinase (AMPK) (15).

Reference List

(1) Kahn CR. Medicine. Can we nip obesity in its vascular bud? Science
2008 Oct 24;322(5901):542-3.
(2) Pischon T, Boeing H, Hoffmann K, Bergmann M, Schulze MB, Overvad
K, et al. General and abdominal adiposity and risk of death in Europe. N Engl J
Med 2008 Nov 13;359(20):2105-20.
(3) Grundy SM, Brewer HB, Jr., Cleeman JI, Smith SC, Jr., Lenfant C.
Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood
Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to
definition. Circulation 2004 Jan 27;109(3):433-8.
(4) Serne EH, de Jongh RT, Eringa EC, Ijzerman RG, Stehouwer CD.
Microvascular dysfunction: a potential pathophysiological role in the metabolic
syndrome. Hypertension 2007 Jul;50(1):204-11.
(5) Agapitov AV, Correia ML, Sinkey CA, Dopp JM, Haynes WG. Impaired
skeletal muscle and skin microcirculatory function in human obesity. J
Hypertens 2002 Jul;20(7):1401-5.
(6) Serne EH, Stehouwer CD, ter Maaten JC, ter Wee PM, Rauwerda JA,
Donker AJ, et al. Microvascular function relates to insulin sensitivity and
blood pressure in normal subjects. Circulation 1999 Feb 23;99(7):896-902.
(7) Jonk AM, Houben AJ, de Jongh RT, Serne EH, Schaper NC, Stehouwer
CD. Microvascular dysfunction in obesity: a potential mechanism in the
pathogenesis of obesity-associated insulin resistance and hypertension.
Physiology (Bethesda ) 2007 Aug;22:252-60.:252-60.
(8) Knudson JD, Dincer UD, Bratz IN, Sturek M, Dick GM, Tune JD.
Mechanisms of coronary dysfunction in obesity and insulin resistance.
Microcirculation 2007 Jun;14(4-5):317-38.
(9) Levy BI, Schiffrin EL, Mourad JJ, Agostini D, Vicaut E, Safar ME,
et al. Impaired tissue perfusion: a pathology common to hypertension, obesity,
and diabetes mellitus. Circulation 2008 Aug 26;118(9):968-76.
(10) Di CA, Costanzo S, Bagnardi V, Donati MB, Iacoviello L, de GG.
Alcohol dosing and total mortality in men and women: an updated meta-analysis
of 34 prospective studies. Arch Intern Med 2006 Dec 11;166(22):2437-45.
(11) Gronbaek M. Alcohol, type of alcohol, and all-cause and coronary
heart disease mortality. Ann N Y Acad Sci 2002 May;957:16-20.
(12) Wannamethee SG, Camargo CAJ, Manson JE, Willett WC, Rimm EB.
Alcohol drinking patterns and risk of type 2 diabetes mellitus among younger
women. Arch Intern Med 2003 Jun 9;163(11):1329-36.
(13) Ajani UA, Hennekens CH, Spelsberg A, Manson JE. Alcohol
consumption and risk of type 2 diabetes mellitus among US male physicians. Arch
Intern Med 2000 Apr 10;160(7):1025-30.
(14) Koppes LLJ, Dekker JM, Hendriks HFJ, Bouter LM, Heine RJ.
Moderate alcohol consumption lowers the risk of type 2 diabetes: a
meta-analysis of prospective observational studies. Diabetes Care 2005
Mar;28(3):719-25.
(15) Rivera L, Moron R, Zarzuelo A, Galisteo M. Long-term resveratrol
administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in
obese Zucker rats. Biochem Pharmacol 2009 Mar 15;77(6):1053-63.
(16) Ndiaye M, Chataigneau M, Lobysheva I, Chataigneau T, Schini-Kerth
VB. Red wine polyphenol-induced, endothelium-dependent NO-mediated relaxation
is due to the redox-sensitive PI3-kinase/Akt-dependent phosphorylation of
endothelial NO-synthase in the isolated porcine coronary artery. FASEB J 2005
Mar;19(3):455-7.
(17) Agouni A, Lagrue-Lak-Hal A-H, Mostefai HA, Tesse A, Mulder P,
Rouet P, et al. Red wine polyphenols prevent metabolic and cardiovascular
alterations associated with obesity in Zucker fatty rats (Fa/Fa). PLoS One
2009;4(5):e5557.
(18) Brown L, Kroon PA, Das DK, Das S, Tosaki A, Chan V, et al. The
biological responses to resveratrol and other polyphenols from alcoholic
beverages. Alcohol Clin Exp Res 2009 Sep;33(9):1513-23.
(19) Baur JA, Pearson KJ, Price NL, Jamieson HA, Lerin C, Kalra A, et
al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet.
Nature 2006 Nov 16;444(7117):337-42.
(20) Saremi A, Arora R. The cardiovascular implications of alcohol and
red wine. Am J Ther 2008 May;15(3):265-77.
(21) Crandall JP, Polsky S, Howard AA, Perreault L, Bray GA,
Barrett-Connor E, et al. Alcohol consumption and diabetes risk in the Diabetes
Prevention Program. Am J Clin Nutr 2009 Sep;90(3):595-601.
(22) Baliunas DO, Taylor BJ, Irving H, Roerecke M, Patra J, Mohapatra
S, et al. Alcohol as a risk factor for type 2 diabetes: A systematic review and
meta-analysis. Diabetes Care 2009 Nov;32(11):2123-32.
(23) Thielecke F, Boschmann M. The potential role of green tea
catechins in the prevention of the metabolic syndrome - a review.
Phytochemistry 2009 Jan;70(1):11-24.
(24) Napoli R, Cozzolino D, Guardasole V, Angelini V, Zarra E,
Matarazzo M, et al. Red wine consumption improves insulin resistance but not
endothelial function in type 2 diabetic patients. Metabolism 2005
Mar;54(3):306-13.
(25) Loke WM, Proudfoot JM, Hodgson JM, McKinley AJ, Hime N, Magat M,
et al. Specific dietary polyphenols attenuate atherosclerosis in apolipoprotein
E-knockout mice by alleviating inflammation and endothelial dysfunction.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010 Apr;30(4):749-57.
(26) Hozumi T, Sugioka K, Shimada K, Kim SH, Kuo MY, Miyake Y, et al.
Beneficial effect of short term intake of red wine polyphenols on coronary
microcirculation in patients with coronary artery disease. Heart 2006
May;92(5):681-2.
(27) Lekli I, Szabo G, Juhasz B, Das S, Das M, Varga E, et al.
Protective mechanisms of resveratrol against ischemia-reperfusion-induced
damage in hearts obtained from Zucker obese rats: the role of GLUT-4 and
endothelin. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008 Feb;294(2):H859-H866.

Primair: het bekijken van de effecten van rode wijn polyfenolen op de
insulinegevoeligheid, glucose tolerantie na de maaltijd, microvasculaire
functie (huid en spier), de insuline gemedieerde microvasculaire respons en de
bloedruk.

Secundair: het bekijken ven de effecten van rode wijn polyfenolen op de markers
van laaggradige inflammatie en een verband leggen tussen de effecten van rode
wijn polyfenolen en veranderingen in de vasculaire insuline signaaltransductie
keten.

randomized controlled trial (dubbel blind)

Rode Wijn polyfenolen 600mg/dag (Provinols>, SEPPIC-France; (correspondeert met een polyfenol inhoud van 6 glazen rode wijn) of gematchte placebo voor een totale duur van 8 weken

Wij verwachten dat de rode wijn polyfenolen een gunstig effect hebben op de
gezondheid van de proefpersonen. echter is deze gezondheidswinst niet direct
merkbaar. de proefpersonen krijgen 500 euro als compensatie voor de tijd,
risico*s en invasieve onderzoeken. Ook krijgen de proefpersonen
reiskostenvergoeding.

Obese proefpersonen zijn in deze studie nodig om dat zij al milde
insulineongevoeligheid en milde microvasculaire disfunctie hebben.

gemixte rode wijn polyfenolen 600mg/dag (Provinols*, SEPPIC-France;
correspondeert met de inhoud van 6 glazen wijn, vrij verkrijgbaar) bestaat uit
de polyfenolen van Carbernet-Sauvignon rode wijn. En is verkregen door fysische
extractie en bevat verder geen toegevoegde stoffen. Er zijn geen bijwerkingen
bekend, echter is er altijd een kleine kans op een onbekende bijwerking zoals
bijvoorbeeld een allergische reactie.

Risico*s die aan hyperinsulinemische euglycemische clamp zijn verbonden bestaan
uit misselijkheid, hoofdpijn en allergische reactie voor de gebruikte middelen
(fysiologisch zout, glucose 20% insuline (NovoRapid®). Tevens is er kans op een
hypo- en hyperglycemie. Dit zal worden tegen gegaan door het glucose 20%
infuussnelheden aan te passen. Ook zijn er risico's die een normaal perifeer
infuus heeft, zoals plaatsing problemen (soms moet het meerdere keren
geprobeerd worden), hematomen en phlebitis (1/100) (meest voorkomend). De clamp
methode is een veel gebruikte methode en ook op deze afdeling is er veel
ervaring mee. Totaal bloedvolume dat tijdens de clamp wordt afgenomen is ~40 ml

van de maaltijdtest zijn behalve de risico's geassocieerd met het prikken van 1
infuusnaaldje geen extra risico's bekend. tijdens de maaltijdtest zal ongeveer
~200ml bloed worden afgenomen.

Voor de contrast echografie (skeletspier) gebruiken we of SonoVue®
microbubbles, Bijwerking die bij gebruik van SonoVue® zijn beschreven zijn
over het algemeen mild, treden binnen enkele minuten op en verdwijnen binnen 15
minuten. De meest voorkomende bijwerkingen zijn: hoofdpijn, flushing
misselijkheid, duizeligheid, lichte bloeddrukdaling, pijn of lichte irritatie
bij de infusieplaats. in postmarketing studies zijn bij 0.009% ernstige
bijwerkingen beschreven zoals dyspnoe, bronchospasme, bloeddrukdaling en
allergische reacties. Er zijn geen fatale incidenten beschreven. de interne
onderzoeks afdeling heeft al enkele jaren ervaring met het gebruik van SonoVue®
microbubbels voor de contrast echografie van de spier.

Bij de capillair microscopie en laser doppler flowmetrie met iontoforese zijn
geen bijwerkingen beschreven behoudens tintelend gevoel in de vingers.

Risico*s die aan het spierbiopt zijn verbonden zijn: pijn, huidinfectie en
bloeding ter plaatse van de afname. Bloeding wordt geprobeerd te voorkomen door
adequate druk en steristrips te gebruiken. Door alleen gebruik te maken van
steriele materialen en desinfecteer met chloorhexidine zal het risico op
infectie klein zijn.

Proefpersonen moeten 30 minuten na het voltooien van het protocol nog op de
onderzoeksafdeling verblijven. Hierdoor kan gemonitord worden of er geen
uitgestelde bijwerking plaatsvindt.