Het primaire doel van het onderzoek is om te bevestigen dat de toevoeging van rindopepimut/GM-CSF aan adjuvant temozolomide de algehele overleving van patiënten met nieuw gediagnosticeerde EGFRvIII-positieve glioblastomen die een bruto-totale…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Zenuwstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd NEG
- Zenuwstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire doel van het onderzoek is om te bevestigen dat de toevoeging van
rindopepimut/GM-CSF aan adjuvant temozolomide de algehele overleving van
patiënten met nieuw gediagnosticeerde EGFRvIII-positieve glioblastomen die een
bruto-totale resectie ondergaan hebben, verbetert.
Secundaire uitkomstmaten
* Progressievrije overleving tussen de twee behandelingsarmen vergelijken
* Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van het rindopepimut-vaccin met
temozolomide typeren
* Gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit en ernst/interferentie van symptomen
met patiënt-gerapporteerde middelen, QLQ-C30/BN20 MDASI-BT bepalen.
* Objectief tumorresponspercentage tussen de twee behandelingsarmen vergelijken
(alleen van toepassing op patiënten met evalueerbare ziekte bij de opname in
het onderzoek volgens de RANO-criteria).
Correlatieve doelstellingen:
* De EGFRvIII-specifieke immuunrespons op vaccinaties met rindopepimut en de
algehele immunogeniciteit van het vaccin karakteriseren.
* Bepalen of de behandeling met rindopepimut/GM-CSF resulteert in eliminatie
van EGFRvIII-expressie.
Achtergrond van het onderzoek
De reden voor het therapeutisch gebruik van rindopepimut / GM-CSF aan
glioblastoom behandeling heeft verschillende grondslagen. Aangezien
glioblastoma zeer infiltratief is en niet volledig gereseceerd kan worden,
zelfs bij zeer vroegtijdige diagnose, is de behandeling van glioblastoma
palliatieve omdat er nog geen curatieve behandelingen zijn. Rindopepimut is een
vaccin ontworpen om een **immuunrespons tegen de tumor antigen EGFRvIII te
genereren. In de omgeving van EGFRvIII-positieve glioblastomen, is deze
immuunrespons bedoeld om de uitbreiding van tumorcellen die overblijven na de
operatie en radiochemotherapie te verhinderen, teneinde progressievrije
overleving (PFS) en totale overleving (OS) te verhogen.
Het doel van deze gerandomiseerde studie is om de therapeutische activiteit van
rindopepimut / GM-CSF te beoordelen met adjuvant temozolomide (TMZ) bij
patiënten met nieuw gediagnosticeerde, chirurgisch verwijderd,
EGFRvIII-positieve glioblastoom.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van het onderzoek is om te bevestigen dat de toevoeging van
rindopepimut/GM-CSF aan adjuvant temozolomide de algehele overleving van
patiënten met nieuw gediagnosticeerde EGFRvIII-positieve glioblastomen die een
bruto-totale resectie ondergaan hebben, verbetert.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, dubbelblinde, klinische studie van rindopepimut waarin
tot 440 patiënten met nieuw gediagnosticeerde, gereseceerde, EGFRvIII-positieve
glioblastoom in aanmerking komen en na voltooiing van de standaard
chemoradiatie, gerandomiseerd worden en toegediend krijgen of rindopepimut / GM
-CSF of controle (KLH), in combinatie met standaard adjuvans TMZ. Randomisatie
zal optreden in een verhouding van 1:1 en zal gestratificeerd zijn volgens
land, leeftijd, mini-Mental Status Examination (MMSE) en MGMT promotor
methylering status.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het studiebehandelingsschema is als volgt: Voorbereidende fase met basisdosis van het vaccin > Vanaf 7-14 dagen na voltooiing van de standaardbehandeling met chemoradiatie zullen de patiënten twee voorbereidende basisdoses met het dubbelblinde vaccin krijgen (ofwel rindopepimut/GM-CSF ofwel KLH) via intradermale injectie, met twee weken tussentijd (op de dagen met toediening van basisdosis 1 en 15). Patiënten die gerandomiseerd worden om rindopepimut te krijgen, zullen een totaal van 0,8 ml krijgen met ongeveer 500 mcg GM-CSF, terwijl de patiënten die naar de controle worden gerandomiseerd 0,8 ml met 100 mcg KLH zullen krijgen. Adjuvant temozolomide/Vaccinatiefase (TMZ-V) > Met TMZ zal niet vroeger worden gestart dan 28 dagen na voltooiing van gelijktijdig TMZ plus radiotherapie en niet vroeger dan zes dagen na de laatste basisdosis van het dubbelblinde vaccin, en alleen wanneer het absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1000/µl en het aantal bloedplaatjes > 100.000/µl. > TMZ zal toegediend worden op dag 1-5 van herhaalde 28-daagse cycli. Een dosis temozolomide van 150 mg/m2 lichaamsoppervlakte per dag zal typerend zijn voor de eerste cyclus TMZ. Deze dosis kan verhoogd worden tot 200 mg/m2 lichaamsoppervlakte per dag in de daaropvolgende cycli van TMZ, in afwezigheid van hematologische toxiciteit van graad 3 en 4 (dieptepunt) en adequaat herstel van de telling na de eerste cyclus. Bij elke gewichtsverandering van meer dan 10% zal de toegediende dosis TMZ opnieuw moeten worden berekend; anders kan de dosis gebaseerd worden op het baseline gewicht. De totale dosis TMZ wordt, indien nodig, afgerond om zich aan te passen aan beschikbare pilsterktes. TMZ moet gedurende een minimum van zes cycli en een maximum van 12 cycli worden voortgezet, totdat de patiënt weigert of tot intolerantie of progressie optreedt overeenkomstig de lokale standaardzorg. Er kunnen meer dan twaalf cycli TMZ worden overwogen voor individuele patiënten, te beslissen van geval tot geval na overleg met Celldex (of aangestelde persoon). > Tijdens de behandeling met TMZ moet het dubbelblinde vaccin op de 22ste dag van iedere cyclus TMZ (-3/+1 dagen) worden toegediend. Onderhoudsbehandeling met het vaccin (Vaccin Maintenance Therapy, VMT) > Na voltooiing of stopzetting van TMZ om andere redenen dan tumorprogressie zal de dubbelblinde onderhoudstherapie met het vaccin (VMT) beginnen met de eerste dosis VMT 28 dagen (±3 dagen) na de laatste in het TMZ gedeelte van de studiebehandeling toegediende vaccinatie. Het dubbelblinde vaccin zal maandelijks worden toegediend (dag 1±3 dagen van iedere 28-daagse cyclus) totdat de patiënt weigert, of tot intolerantie of tumorprogressie optreedt.
Inschatting van belasting en risico
Een gedetailleerde risico / batenanalyse voor het gebruik van rindopepimut /
GM-CSF in de onderzoekspopulatie is beschikbaar op artikel 7.7 van de
rindopepimut Investigator Brochure. Extracten van deze sectie zijn hieronder
weergegeven.
Rindopepimut is een vaccin ontworpen om een **immuunrespons tegen EGFRvIII, de
meest voorkomende EGFR mutatie genereren. De mutant EGFR EGFRvIII, dat aanwezig
is in 25-30% van glioblastoma (Humphrey, Wong et al.. 1990), is geassocieerd
met slechte lange termijn overleving en een prognose onafhankelijk van eerder
ontdekte prognostische factoren, waaronder totale bruto resectie (Pelloski ,
Ballman et al. 2007)..
Rindopepimut in combinatie met GM-CSF, is toegediend als een intradermale
vaccin in totaal 125 patiënten met glioblastoma. De klinische ervaring omvat de
fase II ACT III studie gesponsord door Celldex, drie studies (te activeren,,
ACT II en ZAP-IT) uitgevoerd krachtens een investigator-initiated IND, en
enkele patiënten die behandeld werden in schrijnende gevallen. Bijna alle van
deze patiënten hebben rindopepimut gekregen voor de eerste-lijnsbehandeling
van chirurgisch weggesneden EGFRvIII-positieve glioblastoom, met of zonder
adjuvans (onderhoud) TMZ volgens standaard chemoradiatie. Tot nu toe heeft
rindopepimut aangetoond potentiële klinische voordeel in de vorm van schijnbare
verlenging van de progressievrije overleving en algehele overleving, met een
gunstig veiligheidsprofiel.
De toevoeging van rindopepimut de standaard operatie chemoradiotherapie en
adjuvant temozolomide monotherapie is door tamelijk minimale toxiciteit in
vergelijking met standaard cytostatica. In de ervaring met 125 patiënten tot nu
toe, de meest frequent gemelde behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren mild
/ matig reacties op de injectieplaats, voornamelijk gelokaliseerd erytheem en
pruritus, die over het algemeen opgelost zonder de noodzaak voor interventie.
Overgevoeligheidsreacties-achtige reacties (met symptomen als jeuk, erytheem,
rash, periorale gevoelloosheid, duizeligheid, kortademigheid, oedeem, mylagia,
en een toename van de temperatuur, hartslag en bloeddruk) hebben
plaatsgevonden, maar waren over het algemeen mild tot matig in ernst en
voorbijgaande, verdween spontaan of met routine ondersteunende zorg.
De klinische ervaringen tot nu toe levert sterk bewijs voor potentiële
klinische voordeel met een aanvaardbaar risico .De beschikbare informatie laat
zien dat de baten / risicoverhouding voor rindopepimut therapie is aanvaardbaar
voor verdere ontwikkeling.
Publiek
Fourth Avenue 119
Needham MA 02494
US
Wetenschappelijk
Fourth Avenue 119
Needham MA 02494
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1.Histologisch bevestigd, nieuw gediagnosticeerd, de novo glioblastoom inclusief de volgende varianten van glioblastoom: kleincellig glioblastoom, reuzencellig glioblastoom, gliosarcoom en glioblastoom met oligodendrogliaal component.
2.Poging tot chirurgische resectie gevolgd door conventionele chemoradiatie, bestaand uit radiotherapie in een minimaal aanvaardbare totale dosis van ten minste 90% van de geplande dosis (doorgaans 60 Gy) en gelijktijdige TMZ chemotherapie (75 mg/m2 lichaamsoppervlakte per dag). Patiënten die een onvolledige kuur of een lagere dosis temozolomide hebben gekregen, kunnen in aanmerking komen, op voorwaarde dat aan alle andere opnamecriteria is voldaan.
3. Tumorweefsel monster (in paraffine ingebed) van een chirurgische resectie moeten beschikbaar zijn voor centrale pathologische beoordeling, bepaling van MGMT status en analyse van EGFRvIII status.
4.Gedocumenteerde voor EGFRvIII positieve tumorstatus, bepaald aan de hand van een analyse van de polymerase kettingreactie (PCR) op tumorweefsel en uitgevoerd door het centrale laboratorium die door de sponsor is aangewezen.
5.Radiografische beeldvorming van de postoperatieve periode (idealiter verkregen binnen 72 uur na de operatie, maar opnamen gemaakt tot aan de initiatie van de chemoradiatie zijn aanvaardbaar) en post-chemoradiatieperiode (binnen 14 dagen na afronding van de chemoradiatie) beschikbaar om voor te leggen aan de onafhankelijke beoordelingscommissie. Indien meerdere scans worden uitgevoerd binnen de periode na de operatie maar vóór de chemoradiatie, moeten ze allen worden voorgelegd. (Opmerking: Hoewel de voorkeursmodaliteit van beeldvorming de MRI is, kunnen in bepaalde gevallen waarin opname van een MRI niet mogelijk is voor een bepaalde patiënt, CT-scans worden gebruikt. Er zijn echter wel met contrastvloeistofstof versterkte scans vereist en dezelfde beeldvormingsmodaliteit moet worden gebruikt vanaf de post- chemoradiatiescan voor de hele duur van de studie).
6.Geen eenduidige radiografische progressie van de ziekte tijdens de pre-studie chemoradiatie periode. Deze beoordeling moet gebaseerd zijn op evaluatie van de meest recente interpreteerbare scan uitgevoerd binnen het tijdsinterval tussen de operatie en de eerste dag van chemoradiatie, in vergelijking met de post-chemoradiatie (baseline) scan.
7.Kandidaat voor, en gaat akkoord met, adjuvante (onderhouds) behandeling met TMZ.
8. Behandeling met systemische corticosteroïden in een dosis van * 2 mg dexamethason of equivalent per dag gedurende ten minste 3 dagen vóór randomisatie.
9.WHO-ECOG performance status * 2 gedurende de 7 dagen die voorafgaan aan randomisatie.
10.Man of vrouw die 18 jaar zijn of ouder
11.Patiënten in de vruchtbare leeftijd / reproductieve leeftijd dienen zeer effectieve methode van anticonceptie te gebruiken, zoals gedefinieerd door de onderzoeker, bijvoorbeeld die resulteren in een lage uitvalpercentage (dat wil zeggen minder dan 1% per jaar) indien consequent en correct gebruikt, zoals implantaten, injectables, gecombineerde orale anticonceptiva, sommige spiraaltjes, seksuele onthouding of vasectomie van de partner.
12. Persoonlijk gesigneerd en gedateerd informed consent document, waaruit blijkt dat de patiënt is geïnformeerd over en akkoord gaat met alle relevante aspecten van de studie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
.1) Alleen stereotactische biopsie (zonder verdere chirurgische resectie)
2) Aanwezigheid van diffuse leptomeningeale ziekte, gliomatosis cerebri of infra-tentoriële aandoening.
3) Voorgeschiedenis, aanwezigheid of vermoeden van gemetastaseerde ziekte.
4) Patiënten die een bijkomende behandeling voor glioblastoom, met uitzondering van chirurgische resectie en chemoradiatie met temozolomide kregen. Middelen gebruikt voor diagnose, beeldvorming of visualisering, zelfs indien experimenteel, leiden niet tot exclusie. Behandelingen die tot exclusie leiden zijn onder meer, maar niet beperkt tot: stereotactische radiochirurgie, plaatsing van Gliadel® (carmustine; BCNU) wafers, alle andere intratumorale of intracavitaire behandelingen, het krijgen van andere chemotherapieën, bevacizumab of experimentele middelen.
5) Actieve systemische infectie die behandeling behoeft. Een door behandeling beheerste infectie zal niet uitgesloten worden indien het niet voldoet aan exclusiecriterium 7.
6) Voorgeschiedenis van kwaadaardigheid (buiten glioblastoom) in de afgelopen drie jaar met uitzondering van niet-melanome huidkanker, in situ baarmoederhalskanker, behandelde oppervlakkige vorm van blaaskanker of genezen prostaatkanker in een vroeg stadium bij patiënten met PSA-concentraties lager dan de ULN of andere carcinoma in situ die behandeld en genezen zijn..
7) Ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of abnormaal resultaat op laboratoriumonderzoeken, waardoor het risico geassocieerd met onderzoeksdeelname of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel kan toenemen, of dat de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren en, volgens inschatting van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken om in het onderzoek te worden opgenomen. Dit omvat, maar is niet beperkt tot het volgende:
a) Infectie met HIV of chronische hepatitis B of hepatitis C,
b) Immunodeficiëntie,
c) Chronische nierziekte/-falen,
d) Gelijktijdige neurodegeneratieve aandoening,
e) Cardiovasculair: ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, myocardinfarct of symptomatisch congestief hartfalen in de afgelopen 12 maanden of ernstige ongecontroleerde hartritmestoornis,
f) Dementie of aanzienlijke veranderde mentale status die het begrip en het geven van geïnformeerde toestemming en opvolging van de protocolvereisten zou verhinderen.
8) Geplande zware operatie.
9) Tekenen van drugs- of alcoholmisbruik.
10) Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Alle vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (serum/urine) binnen 7 dagen voordat ze starten met de behandeling (basis dag 1).
11) Gekende allergie of overgevoeligheid voor keyhole limpet hemocyanin (KLH), GM-CSF (sargramostim; LEUKINE®), polysorbaat 80 of voor van gist afgeleide producten, of een voorgeschiedenis van anafylactische reacties op eiwitten van schaaldieren.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-006068-32-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01480479 |
| CCMO | NL42432.000.13 |