Internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 3-onderzoek van de doeltreffendheid en veiligheid van KIACTA* ter voorkoming van verslechtering van de nierfunctie bij patiënten met AA amyloïdose.

In de eerste fase 2/3 studie (CL-503004), heeft Kiacta een consistent
belangrijk klinisch en statistisch significant effect in het behoud van de
nierfunctie laten zien bij patiënten met AA Amyloidose. In deze nieuwe studie
zullen de doseringen hetzelfde zijn zoals bij voorgaande studies (CL-503004 en
OLE CL-503009) omdat kiacta veilig en goed werd getolereerd gedurende
chronische toediening tot 6 jaar. De redenen voor het uitvoeren van deze tweede
fase 3 studie is om toegevoegd bewijs voor de werkzaamheid en veiligheid van
kiacta bij patiënten met AA amyloidose en de bevindingen van de CL-503004 te
bevestigen. (zie sectie 5.2 protocol versie 1.1 dd 05 aug10)

Primaire doelstelling
Het primair doel van dit dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd,
fase 3-onderzoek is de beoordeling van de doeltreffendheid en veiligheid van
een behandeling met kiacta bij volwassen patiënten met AA amyloïdose. De
doeltreffendheid zal worden beoordeeld aan de hand van de tijd tussen de
baseline en het primair eindpunt. Dit primair eindpunt van doeltreffendheid is
de tijd vanaf de baseline tot het vroegste/eerste van een aanhoudende verlaging
in de kreatinineklaring (CrCl) van ten minste 40%, een aanhoudende verhoging in
serumkreatinine (SCr) van ten minste 80% of progressie tot het eindstadium van
de nierziekte (end-stage renal disease of ESRD). De veiligheid zal worden
beoordeeld aan de hand van het aantal niet-ernstige bijwerkingen (AE*s) en
ernstige bijwerkingen (SAE*s). Progressie tot ESRD en klinische veranderingen
in CrCl of SCr worden niet beschouwd als een bijwerking of ernstige bijwerking.

Secundaire doelstellingen
De secundaire doelstelling is het effect van behandeling met Kiacta op de
richtingscoëfficiënt van CrCl over de tijd.

Exploratieve doelstellingen
De exploratieve doelstellingen zijn de evaluaties van de effecten van een
behandeling met kiacta op het tijdsverloop vanaf de baseline tot aanhoudende
verlaging van de CrCl met ten minste 40%, aanhoudende verhoging van de SCr met
ten minste 80%, progressie tot ESRD of mortaliteit ongeacht de oorzaak. Het
effect op het tijdsverloop vanaf de baseline tot een verlaging van de CrCl met
ten minste 50%, verhoging van de SCr met ten minste 100%, progressie tot ESRD
of mortaliteit ongeacht de oorzaak zal eveneens worden beoordeeld. Daarnaast
zal het tijdsverloop vanaf de baseline tot elk onderdeel van de bovenstaande
exploratieve eindpunten afzonderlijk worden beoordeeld. Andere exploratieve
doelstellingen zijn de berekening van de richtingscoëfficiënt 1/SCr, geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en cystatine C-spiegel in serum over
tijd. Absolute veranderingen ten opzichte van de baseline in CrCl, SCr, eGFR,
proteïnurie, de verhouding eiwit in urine/kreatinine, cystatine C-spiegel in
serum en SAA (serum amyloïde A) zullen het hele onderzoek lang elke 3 maanden
worden gemeten, ook tijdens het laatste bezoek voor het onderzoek, indien van
toepassing.

Het onderzoek is multicentrisch, internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, met 1 gedeblindeerde tussentijdse analyse (IA). Patiënten
die zijn gediagnosticeerd met AA amyloïdose, zullen willekeurig worden
toegewezen in een verhouding van 1:1 aan een behandeling met ofwel kiacta of de
placebo. De randomisatie wordt gestratificeerd volgens het gemiddelde bij de
screening van proteïnurie (minder dan 3 of 3 en meer g/dag) en het gemiddelde
bij screening van de eGFR (minder dan 60 of 60 en meer ml/min/1,73 m2).
Patiënten worden als volgt beoordeeld:
* Tweemaal tijdens de screeningperiode (maand *3 tot week *1) ;
* Aan de baseline;
* Elke 3 maanden tot een van de volgende zaken plaatsvindt:
o ESRD is bevestigd met adjudicatie
o Het gedeelte CrCl of SCr in het primair eindpunt is bereikt en de behandeling
heeft ten minste 24 maanden geduurd
o Het einde van het onderzoek is bereikt;
* Bezoek voor voortijdige beëindiging, voltooiing van de behandeling of einde
onderzoek (EOS), afhankelijk van het geval.

Patiënten die een aanhoudende verlaging van de CrCl of aanhoudende verhoging
van de SCr hebben en niet ten minste 24 maanden werden behandeld, zullen in het
onderzoek blijven voor een totale behandelingsperiode van 24 maanden, totdat
zij ESRD bereiken of tot aan het einde van het onderzoek. Patiënten die geen
aanhoudende verhoging van CrCl of aanhoudende verlaging van CrCl hebben na 24
maanden, zullen in het onderzoek blijven en verder worden behandeld totdat zij
ESRD bereiken of tot aan het einde van het onderzoek.

Patienten zullen met de behandeling stoppen als ze ESRD bereiken, maar zij
zullen in het onderzoek blijven totdat ESRD bevestigd is door de klinische
eindpuntcommissie (CEC). Indien de CEC oordeelt dat er geen ESRD is, krijgt de
patiënt de keuze om de behandeling te hervatten. Indien de CEC oordeelt dat er
ESRD is, zal voor de patiënt het bezoek voor voortijdige beëindiging
plaatsvinden. Al het mogelijke moet worden gedaan om ervoor te zorgen dat
patiënten die het onderzoek stopzetten voordat ESRD is bevestigd, aanwezig zijn
op het onderzoek voor voortijdige beëindiging.

Alle patiënten die medicatie blijven ontvangen zullen het bezoek voor
voltooiing van de behandeling of voor einde onderzoek afleggen. Van baseline
tot het einde van de studie zal maandelijks telefonisch of via e-mail contact
worden opgenomen. De overleving en de status van de nierfunctie (ESRD of niet)
van alle patiënten zullen worden beoordeeld aan het einde van het onderzoek.

Patienten die voortijdig stoppen met de studiemedicatie, zullen worden gevraagd
deel te nemen aan een lange termijn opvolgstudie. Deze patienten zullen
maandelijks gebeld worden en elke 12 weken zal er bloed worden afgenomen. Het
vervolgonderzoek loopt parallel met het hoofdonderzoek, d.z.w. dat het
vervolgstudie ook stopt als de hoofdstudie wordt beeindigd. Naar schatting
lopen de studies tot maart 2014. De patiënten kunnen meedoen aan de
vervolgstudie totdat hun nierfunctie verslechtert tot terminale nierziekte,
totdat ze beginnen met chronische dialyse, totdat ze niertransplantatie
krijgen, of tot het einde van het hoofdonderzoek.

Het onderzoek zal aflopen wanneer ongeveer 104 bevestigde gebeurtenissen zijn
bereikt. Het aantal gebeurtenissen en het streefcijfer voor registratie zullen
worden verfijnd tijdens de tussentijdse analyse. Na de tussentijdse analyse zal
het protocol worden gewijzigd om het exact aantal vereiste gebeurtenissen weer
te geven. Tijdens het bezoek voor einde onderzoek zullen patiënten die het
onderzoek hebben voltooid, de keuze krijgen om de behandeling voort te zetten
in een programma met uitgebreide toegang of een opvolgingsonderzoek.
Veiligheidsgegevens uit dit onderzoek zullen worden nagezien door een
onafhankelijke commissie van toezicht op de gegevens (data monitoring
committee). Een CEC zal worden aangesteld om doorlopend tijdens het hele
onderzoek mogelijke gebeurtenissen voor het eindpunt te bevestigen.

Toediening van het onderzoeksgeneesmiddel Aan patiënten zal ofwel kiacta of de placebo tweemaal daags oraal worden toegediend in 1 tot 3 capsules (kiacta 400 mg of de placebo) vanaf de baseline, afhankelijk van de CrCl. In aanmerking komende patiënten moeten een CrCl hebben van 25 ml/min/1,73 m2 of meer tijdens de screeningperiode. De dosis zal worden gebaseerd op de CrCl berekend zonder correctie voor de lichaamsoppervlakte (zoals het geval was in vorige onderzoeken) en het gemiddelde van de 2 metingen bij screening van de CrCl. De dosis is als volgt: Kreatinine (ml/min) Kiacta (400 mg capsules tweemaal daags) Placebo (tweemaal daags) > 80 3 capsules (1200 mg) 3 capsules 30 tot 80 2 capsules (800 mg) 2 capsules < 30 1 capsule (400 mg) 1 capsule Indien de CrCl verhoogt of verlaagt tot het volgende niveau tijdens een bepaald bezoek, moet het dosisregime worden aangepast volgens de bovenstaande tabel.

Zie sectie 'Welke bijwerkingen kunt u verwachten' en 'Risico*s van de
biopsieprocedures' uit de PIF hieronder vermeld.
De meest gemelde bijwerkingen en ongemakken bij KIACTA zijn diarree, hoofdpijn,
misselijkheid en overgeven.
Andere bijwerkingen die bij deze medicatie minder vaak zijn beschreven waren:
neusklachten (zoals verkoudheid), hoesten, pijnlijke gewrichten, rugpijn,
duizeligheid, hoge bloeddruk, vochtophoping, maagpijn, jeuk en
spijsverteringsstoornissen.
Als u of uw partner, ondanks alle voorzorgsmaatregelen, toch zwanger wordt
tijdens het onderzoek kan het gevolgen hebben voor uw ongeboren kind.
Daarnaast kunt u zich ongemakkelijk voelen tijdens sommige tests en kan er
sprake zijn van risico's, zoals bij:
Bloedafname: Mogelijke bijwerkingen van bloedafname zijn pijn, blauwe plekken,
bloedingen of infecties op de plaats van de naaldprik. Bloedafname kan tevens
tijdelijk hoofdpijn, misselijkheid en een licht gevoel in het hoofd veroorzaken.
ECG: Huidirritatie is zeldzaam, maar kan optreden tijdens een ECG door de
elektroden of de gel die wordt gebruikt.
Als een biopsie moet worden uitgevoerd om AA-amyloïdose vast te stellen, kunt u
last krijgen van een aantal bijkomende bijwerkingen.
Sommige tests kunnen wat ongemak veroorzaken en er kan ook sprake zijn van
risico*s, zoals bij:
Buikvetbiopsie: Hoewel uw zorgverlener de huid kan hebben verdoofd, kan er
sprake zijn van wat licht ongemak of lichte druk tijdens het inbrengen van de
naald. Daarna kan dit gebied verschillende dagen gevoelig zijn of gekneusd
aanvoelen.
Nierbiopsie: De hoeveelheid pijn tijdens en na de procedure hangt af van de
patiënt. Omdat er een lokaal anestheticum wordt gebruikt, is het ongemak
tijdens de procedure meestal minimaal. Het anestheticum kan branden of steken
wanneer het voor het eerst wordt geïnjecteerd. Na de procedure kan het
betreffende gebied een paar dagen gevoelig zijn. Er kan de eerste 24 uur na de
test bloed in de urine aanwezig zijn. Waarschuw uw zorgverlener als het bloeden
aanhoudt.
Tandvleesbiopsie: Hoewel het lokale anestheticum normaal gesproken het
betreffende gebied tijdens de procedure verdooft, kan men wat drukken of
trekken voelen. Bij bloedingen kunnen de bloedvaten worden gedicht met
elektrische stroom of laser. Dit wordt *elektrocauterisatie* genoemd. Nadat de
verdoving is uitgewerkt, kan het betreffende gebied een paar dagen gevoelig
zijn.
Rectumbiopsie: Tijdens de procedure zult u last hebben van wat ongemak en u
kunt de aandrang hebben tot ontlasting. Soms is er sprake van krampen als het
instrument in het rectum wordt ingebracht.