angstconditionering tijdens specifieke condities bij antisociale adolescenten: een neuroimaging studie.

In de psychiatrie worden jongeren welke een patroon van persistent en ernstig
antisociaal gedrag laten zien gediagnosticeerd met *disruptive behavior
disorder* (DBD). DBD is de meest gestelde diagnose in de kinder- en
jeugdpsychiatrie. In de algemene populatie komt DBD ongeveer 5% voor. 30% van
deze kinderen/jongeren ontwikkeld in de volwassenheid een antisociale
persoonlijkheidstoornis. Het is daarom relevant om de factoren die
verantwoordelijk zijn voor het ontstaan en het in stand houden van dit
antisociale gedrag in kaart te brengen en van hieruit de mogelijkheid geven om
interventies te ontwikkelen om dit gedrag te veranderen.
Een van de verklaringen voor het ontstaan van antisociaal gedrag is een
verminderde angstconditionering. Dit zou leiden tot een gebrekkige
gewetensontwikkeling en op die manier de kans op een antisociale ontwikkeling
vergroten. Conform deze theorie is bij volwassen antisociale populaties
aangetoond dat deze minder goed conditioneerbaar zijn dan controles.
Een tweede (neurobiologisch) mechanisme dat gedacht betrokken te zijn bij het
ontstaan van antisociaal gedrag is een onbalans tussen beloning en
strafgevoeligheid. Antisociale individuen lijken te kiezen voor een
onmiddellijk belonend antisociale strategie en lijken minder te geven om de
lange termijn effecten van deze strategie. Er wordt daarom verondersteld dat
antisociale individuen meer gevoelig zijn voor beloning en minder voor straf
dan normale controles. Voorvloeiend uit de verhoogde gevoeligheid voor beloning
en de verminderde gevoeligheid voor straf is meer risico nemend gedrag.
Daarnaast is ook de mate waarin een kind zijn gedrag kan aanpassen aan
veranderende omstandigheden (reversal learning) van invloed op het gedrag van
een kind. Problemen in het vermogen om gedrag aan te passen leiden tot
ongepaste vasthoudendheid van, in de nieuwe situatie ongepast, gedrag.
Daarnaast kan het onvermogen om gedrag aan te passen frustratie oproepen bij
het kind wat mogelijk zich uit in reactieve agressie, een van de uitingsvormen
van antisociaal gedrag.

Slechts een studie heeft verminderde conditioneerbaarheid bij adolescenten
(leeftijd 14 tot 18 jaar) met antisociaal gedrag gevonden. Hoewel nieuwe
neuroimaging-technieken de bij angstconditionering betrokken hersengebieden en
-functies beter in kaart hebben gebracht is er tot op heden slechts een studie,
binnen onze groep, die gebruik maakt van fMRI om angstconditionering in
antisociale adolescenten te bestuderen. Daarnaast zijn er nog geen studies
verricht die bestudeerd hebben of de verminderde conditionering, de verhoogde
gevoeligheid voor beloning en de verlaagde gevoeligheid voor straf afhankelijk
zijn van experimentele condities. Ten slotte is ook de relatie tussen
beloning/strafgevoeligheid en de mate van risiconemend gedrag nooit eerder
bestudeerd. (zie voor verdere toelichting §1 van het protocol)
Daarom is het doel van deze studie om het effect van drie experimentele
condities (een basis conditie, een methylfenidaat conditie en een placebo
conditie) te bestuderen op neurobiologische mechanismen welke betrokken zijn
bij het ontwikkelen van antisociaal gedrag (verstoorde angstconditionering,
hogere gevoeligheid voor beloning en lagere gevoeligheid voor straf). Om het
effect van bovenstaande interventies op de neurologische substraten
(functioneren van relevante gebieden in het brein, de connectiviteit tussen
deze gebieden en hun structuur) betrokken bij angstconditionering en beloning
en straf gevoeligheid bij DBD patiënten, wordt een functionele neuroimaging
studie voorgesteld.

De volgende hypotheses zullen worden getest:
1. Adolescenten met een DBD diagnose zullen verminderde angstconditionering
vertonen vergeleken met gezonde controles in de basis conditie. Dit zal
geassocieerd zijn met verminderde functie, connectiviteit en structuur van de
hersengebieden betrokken bij angstconditionering.
2. DBD adolescenten zullen verminderde omkering van angst laten zien in
vergelijking met gezonde controles.
3. DBD adolescenten zullen meer gevoeligheid vertonen voor beloning en minder
gevoelig zijn voor straf in vergelijking met gezonde controles in de basis
conditie. Deze verschillen zullen gerelateerd zijn in functionele verschillen
in hersenactivatiepatronen.
4. Bij DBD adolescenten zal de angstconditionering gepotentieerd zijn in de
methylfenidaat conditie vergeleken met de placebo conditie en de basis conditie.
5. Bij DBD adolescenten zal methylfenidaat de gevoeligheid voor beloning
verlagen en de gevoeligheid voor straf verhogen, vergeleken met de placebo
conditie en de basis conditie.
6. DBD adolescenten zullen meer risico nemend gedrag vertonen vergelijken met
gezonde controles
7. Meer risico nemend gedrag zal samenhangen met verhoogde gevoeligheid voor
beloning en verlaagde gevoeligheid voor straf.

Het hoofddoel van deze studie is het bestuderen van (reversal)
angstconditionering, beloning/strafgevoeligheid en risico gedrag in een
klinische populatie adolescenten met een gedragstoornis en in een groep gezonde
controles en het bestuderen van de beïnvloedbaarheid van angstconditionering
en beloning/strafgevoeligheid door condities tijdens het onderzoek tijdelijk te
wijzigen. Bovenstaande zal onderzocht worden door middel van fMRI. Daarbij zal
ook de connectiviteit tussen de bij fear conditioning en
beloning/strafverwerking betrokken hersengebieden worden onderzocht middels
DTI, terwijl ook de structuur middels T1-gewogen MRI zal worden onderzocht.
Tevens zal de mate van risico nemend gedrag bestudeerd worden en de samenhang
met beloning en strafgevoeligheid.
Door middel van bovenstaande zal meer inzicht ontstaan in de aetiologie van
antisociaal gedrag en de mogelijke beinvloedbaarheid hiervan.

Het betreft een niet-therapeutische experimentele studie bij een groep klinisch
proefpersonen met een DBD diagnose met daarbij gezonde controle proefpersonen.
Hierbij zullen de proefpersonen dubbel-blind in verschillende experimentele
condities onderzocht worden.
Voorafgaand aan het MRI protocol zal data verzameld worden met betrekking tot
psychiatrische en psychologische gegevens en omgevingsfactoren middels (semi)
gestructureerde interviews en vragenlijsten bij de adolescenten en een van zijn
verzorgers. Tevens zal een computertaak worden afgenomen welke risico nemend
gedrag meet. 75 DBD patiënten zullen gerandomiseerd worden over 3 verschillende
condities. (zie protocol flowchart pagina 20). De verschillende condities
zullen bestaan uit een basis conditie, een methylfenidaat conditie en een
placebo conditie. De gezonde controles zullen het protocol doorlopen als in de
basis conditie (zie protocol §5.2).

In het orginele protocol zouden 25 DBD patiënten het protocol doorlopen in de
basis conditie. Echter, door langzamer dan verwachte deelnemers aantallen van
DBD patienten en een kortere beschikbaarheid van de MRI scanner, vanaf
september 2014 (datum afhankelijk van oordeel CCMO) zal de randomisatie plaats
vinden over twee condities (placebo of methylfenidaat) in plaats van de boven
beschreven drie condities. Daarnaast geeft het toevoegen van een reversal fase
de mogelijkheid om twee neurobiologische eigenschappen van antisociaal gedrag
in een paradigma te testen.

1 groep DBD adolescenten (n=25) krijgt eenmalig Methylfenidaat (0.3-0.4mg/kg) in capsules van 5 mg. 1 groep DBD adolescenten (n=25) krijgt eenmalig een placebo in hetzelfde aantal capsules als de Methylfenidaat groep

DBD proefpersonen zullen 1 keer een huisbezoek ondergaan waarbij een
gestructureerde interview en vragenlijsten worden afgenomen. Het tweede deel
van het onderzoek is een bezoek aan het scancentrum. Dit duurt bij elkaar 2 uur
en een kwartier, waarvan het scanprotocol 50 minuten in beslag neemt.
Gezonde controle adolescenten zullen 1 keer een huisbezoek ondergaan van 2 uur
en een bezoek aan het scancentrum van 2 uur en een kwartier. Het huisbezoek
duurt mogelijk korter dan twee uur omdat gezonde controle adolescenten minder
gedragsproblemen zullen rapporteren waardoor het interview mogelijk minder lang
zal duren.
Daar de enige gewonden tot nu toe in MRI-scanners zijn veroorzaakt door
onbedoelde aanwezigheid van ferromagnetische materialen of cardiale pacemakers,
is het risico van de magnetische velden in de MRI bij een juist gebruik
(waaronder screening voor deze materialen) te verwaarlozen volgens de huidige
wetenschappelijke inzichten. Het geluid in MRI-scanners kuan luid zijn en kan
in theorie lijden tot een zwak en tijdelijk gehoorverlies. Bij het gebruik van
de beschikbare oordopjes is aangetoond dat een voldoende afname van het geluid
bereikt wordt. Tevens zal een extra kop telefoon in protocol worden opgenomen,
welke verdere vermindering van het geluid zal bewerkstelligen. Letsel door
MRI-procedures in ons onderzoek is dan ook niet te verwachten (zie protocol
pagina 9).
Om de last van de scanprocedure te minimaliseren, wordt de maximale duur van
het scannen beperkt tot vijftig minuten. Uit contact met andere onderzoekers
met blijkt dat 15-jarigen over het algemeen een MRI procedure van een uur goed
kunnen verdragen. In een studie bij 16 adolescenten (gemiddelde leeftijd 12,8)
met een DSM-IV diagnose van angststoornissen, welke men zou verwachten
gemakkelijk te worden belast tijdens een dergelijke procedure, verdroegen en
voltooiden allen een fMRI angstconditionering protocol. Bovendien, zoals de
gedragscode met betrekking tot niet-therapeutisch onderzoek bij minderjarigen
met MRI (zoals aangegeven door de CCMO) vereist, krijgen de deelnemers de
mogelijkheid om eerst te oefenen in een mock-scanner. Dit zal de stress
verminderen tijdens het protocol.
Het gebruik van een US kan een lichte ongemak voor de deelnemers veroorzaken,
vanwege de aversieve aard. De US wordt al gebruikt in de lopende studie van M.
Cohn (ABR 28844) met hoofdzakelijk hetzelfde fMRI procotol als hier beschreven,
met goedkeuring van de METC van het VUmc. We hebben alternatieve modaliteiten
voor een US onderzocht en hebben ontdekt dat een elektrische prikkel de enige
betrouwbare US is voor onze fMRI procedure. Bijvoorbeeld, een aversief geluid
is moeilijk om te gebruiken als US tijdens fMRI scannen als gevolg van
achtergrondlawaai en kan leiden tot gehoorschade als gevolg van de
onmogelijkheid om het volume goed af te stellen. Een elektrische prikkel is de
meest gebruikte US in de angstconditionering literatuur, en is waarschijnlijk
de meest valide en robuuste US in fMRI angstconditionering paradigma's in
vergelijking met andere mogelijkheden. Deze US wordt meestal goed verdragen en
veroorzaakt geen verwondingen. In ons laboratorium zijn er onderzoekers en
technische ondersteuning die ervaring hebben met fMRI angstconditionering
paradigma's en het gebruik van de bijbehorende apparatuur, zorgen voor het
juiste gebruik. Om de last van het gebruik ervan te minimaliseren, zal de
intensiteit individueel worden gekalibreerd op een "vervelend, maar pijnloos"
niveau (zie protocol §5.2). De US zal gegeven worden aan de enkel in plaats van
meer bedreigend of kwetsbare gebieden. Ook het gebruik van een partiële
bekrachtigingstrategie zal het aantal US verminderen tot twaalf.
Na een goede screening voor contra-indicaties, is het risico op ernstige
bijwerkingen bij het gebruik van methylfenidaat te verwaarlozen. Lichamelijk
onderzoek (bloeddruk, hartslag en auscultatie van het hart) zal worden
uitgevoerd door de uitvoerende onderzoeker, een arts die ervaring heeft met het
voorschrijven van methylfenidaat bij adolescenten. Onlangs is uit grote studies
bij kinderen en adolescenten gebleken dat het gebruik van stimulerende middelen
niet wordt geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire incidenten,
noch tijdens het gebruik, noch in de periode daarna. Daarnaast is het
waarschijnlijk dat veel DBD proefpersonen al bekend zijn met methylfenidaat.
Methylfenidaat is een veel voorgeschreven medicament bij jongeren met ODD of
CD, met of zonder ADHD en is bewezen effectief in het verminderen van
gedragsproblemen. Het is daarom zeer waarschijnlijk dat de deelnemers aan de
voorgestelde studie al gebruik maken van methylfenidaat, gebruik hebben gemaakt
van methylfenidaat of zullen worden geadviseerd om methylfenidaat te gebruiken
in de nabije toekomst. In het algemeen geeft het gebruik van methylfenidaat
geen of slechts milde bijwerkingen en zijn deze van voorbijgaande aard.
Bijwerkingen verdwijnen na uitwerking van de medicatie (ongeveer vier uur na
inname). Studies hebben aangetoond dat een enkele dosis van 0,5-0,6 mg /kg goed
wordt verdragen (zie protocol pagina 9).