Een open-label, niet-gerandomiseerd, multicenter, vergelijkend fase-I-onderzoek naar de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van olaparib na een enkelvoudige orale dosis van 300 mg bij patiënten met gevorderde solide tumoren en een normale of verminderde nierfunctie.

Voor opname in het onderzoek als een patiënt met een nierfunctiestoornis moet aan het volgende criterium worden voldaan:
1. Patiënten moeten een stabiele (lichte of matige) nierfunctiestoornis hebben, afhankelijk van de creatinineklaring geschat met de cockroft-gaultformule (matig 31 tot 50 ml/min; licht 51 tot 80 ml/min) gedurende ten minste 2 maanden voor de start van het onderzoek.
Voor opname in het onderzoek als een patiënt met een normale nierfunctie moet aan het volgende criterium worden voldaan:
2. Berekende serumcreatinineklaring *81 ml/min (met de cockroft-gaultformule).
Alle patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen:
3. Verstrekken van schriftelijke toestemming voor eventuele onderzoeksspecifieke procedures.
4. Patiënten moeten *18 en *75 jaar oud zijn.
5. Een histologisch of, indien van toepassing, cytologisch bevestigde kwaadaardige solide tumor die refractair of resistent is voor standaardbehandeling of waarvoor geen passende werkzame standaardbehandeling bestaat.
6. BMI tussen 18-30 kg/m2
7. Normale lever- en beenmergfunctie gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksproduct zoals hieronder gedefinieerd:
* Hemoglobine (Hb) *10,0 g/dl, zonder bloedtransfusies in de voorgaande 28 dagen
* Absolute neutrofielentelling (ANC) *1,5 x 109/l
* Witte bloedcellen (WBC) >3 x 109/l
* Aantal bloedplaatjes *100 x 109/l
* Totaal bilirubine * 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve in het geval van de ziekte van Gilbert)
* Aspartaataminotransferase of serumglutamaatoxaalacetaattransaminase (AST), alanineaminotransferase of serumglutamaatpyruvaattransferase (ALT) *2,5 x de institutionele ULN behalve wanneer er levermetastases zijn in welk geval dit *5 x ULN moet zijn.
8. Functionele status *2 op de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van *12 weken.
10. Bewijs van afwezigheid van zwangerschap bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen of postmenopauzale status: negatieve urine- of serumzwangerschapstest in de 28 dagen voorafgaand aan onderzoeksbehandeling, bevestigd voor de behandeling op dag 1 van de eerste behandelperiode in deel A.
Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:
* Amenorroeïsch gedurende 1 jaar of langer na stopzetten van exogene hormoonbehandelingen
* Niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik voor vrouwen jonger dan 50 jaar
* Door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met de laatste menstruatie >1 jaar geleden
* Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een periode van >1 jaar sinds de laatste menstruatie
* Operatieve sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
11. Patiënten zijn bereid en in staat om het protocol te volgen gedurende het onderzoek, waaronder het ondergaan van de behandeling en geplande afspraken en onderzoeken.
12. Patiënten moeten een stabiel regime van gelijktijdig gebruikte medicatie volgen (met uitzondering van electrolyte supplementen), gedefinieerd als geen veranderingen in de medicatie of dosis in de 2 weken voor het begin van de toediening van olaparib, met uitzondering van bisfosfonaten, denosumab en corticosteroïden die stabiel moeten zijn gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van de toediening van olaparib.

Patiënten dienen niet opgenomen te worden in het onderzoek als aan een van de volgende exclusiecriteria wordt voldaan:
1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor de medewerkers van AstraZeneca, vertegenwoordigers van AstraZeneca en/of medewerkers van de onderzoeksinstelling).
2. Eerdere deelname aan het huidige onderzoek.
3. Deelname in een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel (investigational medicinal product, IP) gedurende de afgelopen 14 dagen (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van het gebruikte middel).
4. Patiënten met een niertransplantaat en terminale nierinsufficiëntie (end-stage renal disease, ESRD).
5. Patiënten die een systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) in de 2 weken voor onderzoeksbehandeling (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen). De patiënt mag een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab voor botmetastases krijgen voor en tijdens het onderzoek wanneer deze ten minste 4 weken voor de behandeling zijn gestart.
6. Patiënten die CYP3A4-remmers of -inductoren hebben gekregen of krijgen in de wash-outperiode.
7. Alleen voor deel A geldt dat geneesmiddelen die de creatinineklaring beïnvloeden zoals cefalosporine-antibiotica, ascorbinezuur, trimethoprim, cimetidine en quinine niet gebruikt dienen te worden in de 7 dagen voorafgaand aan toediening van olaparib.
8. Behandeling in de voorgaande 3 maanden van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het een duidelijk gedefinieerd potentieel heeft voor hepatotoxiciteit (bijv. halothaan).
9. Aanhoudende toxiciteiten (*CTCAE graad 2) veroorzaakt door eerdere behandeling van kanker, met uitzondering van alopecia.
10. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie.
11. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastases. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastases uit te sluiten is niet vereist. Patiënten met asymptomatische hersenmetastases of met symptomatische, maar stabiele hersenmetastases kunnen een stabiele dosis corticosteroïden krijgen voor en tijdens het onderzoek wanneer deze ten minste 4 weken voor de behandeling waren gestart.
12. Grote operatie in de 2 weken voor het starten van onderzoeksbehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van alle gevolgen van een grote operatie.
13. Patiënten die geacht worden een slecht medisch risico te hebben vanwege een ernstige ongecontroleerde medische aandoening, niet-maligne systemische ziekte, ongecontroleerde epileptische aanvallen of actieve ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde grote epileptische aanvallen, instabiele ruggenmergcompressie, vena-cava-superiorsyndroom, uitgebreide bilaterale interstitiële longaandoening op een computertomografiescan van hoge resolutie (HRCT-scan) of een psychiatrische aandoening die het niet toelaat geïnformeerde toestemming te verkrijgen.
14. Patiënten met een geschiedenis van hartfalen of disfunctie van de linkerventrikel.
15. Patiënten die maagkanker, gastro-oesofageale kanker of slokdarmkanker hebben.
16. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met maag-darmstelselaandoeningen of patienten waarbij een aanzienlijk deel van het maag-darmkanaal is verwijderd die waarschijnlijk de absorptie van olaparib beïnvloed.
17. Vrouwen die borstvoeding geven.
18. Immuungecompromitteerde patiënten, bijv. patiënten van wie bekend is dat ze seropositief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
19. Patiënten met een bekende actieve leveraandoening (bijv. hepatitis B of C).
20. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product.
21. ECG in rust bij screening met een meetbare QTC >470 msec op 2 of meer tijdstippen in een periode van 24 uur of familiaire voorgeschiedenis van lange-QT-syndroom.
22. Klinische beoordeling door de onderzoeker dat de patiënt niet dient mee te doen aan het onderzoek.