De eerste doelstelling van dit onderzoek is het onderzoeken van de werking van voedsel op de farmacokinetiek (PK) van olaparib na orale toediening van de capsuleformulering aan patiënten met gevorderde solide tumoren.De tweede doelstelling is het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Cancer: Solid tumour (Malignant solid tumour)
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Farmacokinetiek
In Deel A worden de volgende variabelen voor olaparib berekend, voor zover de
data het toelaten: maximum plasmaconcentratie (Cmax), tijd tot bereiken van
maximum plasmaconcentratie (tmax), area under the plasma concentration time
curve, van nul tot het laatst meetbare eindpunt (AUC0-t), area under the plasma
concentration time curve van nul tot oneindig (AUC), schijnbare klaring na
orale toediening (CL/F), schijnbaar distributievolume (Vz/F), terminale
snelheidsconstante (*z) en terminale halfwaardetijd (t*). Er mogen andere
parameters vastgesteld worden als dit nodig wordt geacht.
In Deel B wordt PK niet gemeten.
Secundaire uitkomstmaten
Veiligheid
Toetsing van de bijwerkingen (AE*s) bepaald door Common Terminology Criteria
for Adverse Events (Criteria voor Algemene Terminologie voor Bijwerkingen;
CTCAE) v4.0, standaard 12 lead elektrocardiogrammen (ECG*s), lichamelijk
onderzoek, vitale functies (inclusief bloeddruk en pols) en beoordeling van
laboratoriumparameters (klinische chemie, hematologie en urine-analyse).
Achtergrond van het onderzoek
Olaparib is een geneesmiddel dat werkt door onderdrukking van het enzym PARP,
dat tumorgroei bevordert; deze onderdrukking leidt tot het afsterven van
tumorcellen. Er zijn meer dan 1700 patiënten met eierstok-, borst-,
alvleesklier-, maag- en andere solide tumoren met olaparib behandeld.
Doel van het onderzoek
De eerste doelstelling van dit onderzoek is het onderzoeken van de werking van
voedsel op de farmacokinetiek (PK) van olaparib na orale toediening van de
capsuleformulering aan patiënten met gevorderde solide tumoren.
De tweede doelstelling is het verder onderzoeken van de veiligheid en
verdraagbaarheid van olaparib na orale toediening van de capsuleformulering aan
patiënten met gevorderde solide tumoren.
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek bestaat uit 2 delen: Deel A stelt de werking van voedsel op
olaparib vast; Deel B geeft de patiënten toegang tot olaparib na de PK-fase. De
planning is dat er ongeveer 30 patiënten met gevorderde solide tumoren op
worden genomen, waarbij ten minste 24 evalueerbare patiënten Deel A moeten
voltooien.
Deel A is een gerandomiseerd, open-label, 3-perioden, cross-over PK-onderzoek.
Elke patiënt ontvangt een enkelvoudige, orale dosis olaparib (400 mg, gegeven
in capsuleformulering) in elk van de 3 behandelperiodes (één na een nacht
vasten, één direct na een maaltijd met een hoog vetgehalte en één direct na een
standaardmaaltijd), met ten minste 5 en niet meer dan 14 dagen (wash-out)
tussen de doses. In elke behandelperiode komen de patiënten naar de kliniek op
de avond voorafgaand aan de dosering, blijven daar tot 24 uur na iedere
olaparibdosis en komen terug naar de kliniek voor toetsing op Dagen 3 en 4 van
elke behandelperiode.
Patiënten kunnen na voltooiing van Deel A opgenomen worden in Deel B en
doorgaan met het nemen van olaparibcapsules (400 mg tweemaal daags [bd]) als
zijzelf en de onderzoeker het erover eens zijn dat dit zinvol is, mits de
baseline-veiligheidsbeoordelingen voor Deel B overeenkomen met de inclusie- en
exclusiecriteria van het onderzoek. De patiënten moeten binnen 2 weken
(minimaal 5 dagen, maximaal 14 dagen) na de laatste dosis die ze in Deel A
hebben gekregen, beginnen met Deel B. De patiënten dienen de eerste 4 weken
wekelijks naar de kliniek te komen; daarna wordt het om de 4 weken. Deel B
duurt 6 maanden, gerekend vanaf de datum waarop de laatste patiënt startte met
dit deel van het onderzoek. Tijdens en na Deel B mogen patiënten doorgaan met
olaparib als zijzelf en de onderzoeker denken dat dit zinvol is, totdat hun
ziekte voortschrijdt, de onderzoeker denkt dat er geen klinisch voordeel meer
mee te behalen is of zijzelf om een andere reden stoppen met olaparib. Nadat
Deel B is geëindigd zal de arts de patiënt weer volgens het normale schema zien
voor routine-onderzoek en zullen er geen klinische gegevens worden verzameld,
afgezien van ernstige bijwerkingen (SAE*s).
De patiënten brengen opnieuw een bezoek aan de kliniek voor
follow-upbeoordelingen ofwel 30 dagen (±7 dagen) na de laatste dosis van de
laatste behandelperiode in Deel A ofwel 30 dagen (±7 dagen) na het stoppen met
olaparib in Deel B. Als een patiënt stopt met het onderzoeksproduct tijdens
Deel B, dan dient hij of zij ook langs te komen voor een bezoek *beëindiging
onderzoeksbehandeling*.
Statistische methodes
Het onderzoek is zo opgezet dat er een schatting kan worden gemaakt van het
verschil tussen PK-parameters van olaparib met voedsel (standaardmaaltijd of
maaltijd met hoog vetgehalte) en tijdens vasten. Gebaseerd op de geschatte
standaardafwijking (SD) binnen de patiëntenpopulatie voor log AUC uit Onderzoek
D0810C00024 van 0,296 en aannemende dat er een werkelijk verschil veroorzaakt
door voedsel is van 30% (schatting op basis van preklinische in-vivo gegevens),
dan bieden 24 evalueerbare patiënten (4 per reeks, voor de 6 reeksen van de 3
behandelperiodes [voedingssituatie]) 90% power bij het aantonen dat de 90%
betrouwbaarheidsinterval (CI) voor het voedseleffect (ratio van de geometrische
kleinste-kwadratenmethode van AUC of Cmax in gevoede staat [standaardmaaltijd
of maaltijd met een hoog vetgehalte] tot nuchtere toestand) volledig binnen het
gebied van 0,59 tot 1,70 ligt, d.w.z. dat de mogelijkheid van 70% toename in
AUC of Cmax wordt uitgesloten. Ongeveer 30 patiënten (5 per reeks) worden
toegelaten om ervoor te zorgen dat ten minste 24 evalueerbare patiënten het
onderzoek voltooien. nQuery v7.2 werd gebruikt om de sample-sizeberekeningen
uit te voeren.
Het doel van de statistische analyse is de werking van voedsel op de PK van
olaparib in te schatten. Na logtransformatie worden de Cmax en AUC (of AUC0-t,
als AUC niet goed te schatten is) van olaparib apart geanalyseerd met de
gemengde variantie-analyse (ANOVA), de juiste behandelvoorwaarden
(voedingssituatie: vasten, maaltijd met hoog vetgehalte of standaardmaaltijd),
reeks en behandelperiode. Patiënten in de reeks worden in dit model behandeld
als willekeurig effect. Er worden puntschattingen en een aangepast 90% CI
berekend voor de verschillen in behandeling (standaardmaaltijd of maaltijd met
hoog vetgehalte vergeleken met vasten). De puntschatting en de aangepaste 90%
CI*s worden exponentieel teruggetransformeerd om te komen tot de punt- en
CI-schattingen voor de belangwekkende waarden (bijv. Cmax of AUC van olaparib
bij de maaltijd met een hoog vetgehalte tot Cmax of AUC van olaparib bij
vasten). Als de bovenlimieten van de 90% CI voor de verhouding tussen AUC (of
AUC0-t zoals eerder genoemd) en Cmax <1,70 zijn, dan wordt de omvang van de
werking van voedsel niet gezien als van klinisch belang, gebaseerd op
blootstellings- en verdraagbaarheidsgegevens die uit het ontwikkelingsprogramma
van olaparib gegenereerd zijn.
Ook zullen er een analyse van tmax, met gebruik van de Wilcoxon Signed Rank
Test, en Lehmanns mediane schatting van verschil (standaardmaaltijd of met hoog
vetgehalte vergeleken met vasten) en 90% CI*s gepresenteerd worden.
De veiligheidsgegevens zullen op een rij worden gezet en samengevat met behulp
van beschrijvende statistiek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
In Deel A ontvangt elke patiënt een enkelvoudige, orale dosis olaparib van 400 mg, gegeven in capsuleformulering, in elk van de 3 behandelperiodes (na vasten, na een maaltijd met een hoog vetgehalte en na een standaardmaaltijd). Elke dosis bestaat uit 8 x 50 mg capsules voor orale toediening. In Deel B ontvangen de patiënten gedurende hun deelname 400 mg olaparib oraal bd in capsuleformulering.
Inschatting van belasting en risico
De patient wordt gevraagd om tot 3 maal toe zich te laten opnemen en 3
verschillende soorten maaltijden te nutigen, naast het innemen van medicatie
die nog niet is goedgekeurd voor gebruik, waarbij er voor de patient zelf geen
curatieve behandeling mogelijkheden meer zijn.
Publiek
Louis pasteurlaan Louis pasteurlaan 5
Zoetermeer 2719 EE
NL
Wetenschappelijk
Louis pasteurlaan Louis pasteurlaan 5
Zoetermeer 2719 EE
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Voor inclusie in the studie de patienten moeten voldoen aan onderstaande criteria:
1. geschreven informed consent geven voordat er een studie specifieke handeling plaatsvindt
2. Leeftijd van de patienten moeten >18 jaar zijn.
3. in de mogelijkheid zijn om een vette maatlijd (voorgeschoteld door de site) te eten in een tijdsbestek van 30 minuten.
4. Histologisch of, indien van toepassing, cytologisch bevestigde kwaadaardig solide tumor ongevoelig of resistent voor standard therapie en waarvoor geen passende effectieve standard therapie bestaat.
5. Normaal orgaan- en benmergfunctie, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan het ontvangen van study medicatie (IP) zoals hieronder gedefinieerd:
* Hemoglobine >=10.0 g/dL, met geen bloodtransfusies in de afgelopen 28 dagen
* Absolute neutrofiel telling (ANC) >=1.5 x 109/L
* Witte bloed cellen (WBC) >3 x 109/L
* Bloedplaatjes telling >=100 x 109/L
* Totaal bilirubine <=1.5 x instituut boven limiet van normaal (ULN) (behalve in het geval van de ziekte van Gilbert)
* Aspartaat aminotransferase of serum glutamic oxaloacetic transaminase (AST), alanine aminotransferase of serum glutamic pyruvic transaminase (ALT) <=2.5 x instituut ULN tenzij lever metastases aanwezig zijn, in dat geval dient het <=5x ULN te zijn
* Serum creatinine <=1.5 x instituut ULN
6. Berekende serum creatinine clearance >50 mL/min (using Cockroft-Gault formule of bij 24-uur urine verzameling).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <=2.
8. Patients moeten een levensverwachting hebben van >=16 weken.
9. Bewijs van status voor vrouwen van niet-barend of mogelijk barend, of postmenopauzale status: negatieve urine of serum zwangerschapstest binnen 28 dagen van studie behandeling, bevestigt voorafgaand aan Dag 1 van de eerste behandelings periode in deel A.
Postmenopauzaal is gedefineerd als:
* Afwezigeheid van menstruatie voor 1 jaar of langer na beindiging van exogene hormomale behandeling
* Luteiniseerend hormoon en follikel-stimulerend hormoon niveaus in de postmenopauzale maat voor vrouwen met een leeftijd jonger dan 50 yeajaar*
Straling-veroorzaakte eirerstok verwijdering waarbij >1 jaar geleden sinds laatste menstruatie* Chemotherapie-veroorzaakte menopauze waarbij >1 jaar interval sinds laatste menstruatie* Chirurgische sterilizatie (tweezijdige eierstok verwijdering of baarmoeder verwijdering).
10. Patienten dienen bereid te zijn en in de mogelijheid om te voldoen aan het protocol voor de duur van de studie, inclusief het ondergaan van de behandeling, de geplande visites en onderzoeken.
11. Patient moet op stabiele concomitant medicatie staan, gedefineerd als geen verandering in medicatie of dosis ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van olaparib gebruik, behalve voor bisfosfonaten, denosumab and corticosteroiden, deze dienen stabiel te zijn voor ten minste 4 weken voor de start van olaparib gebruik.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patienten kunnen niet aan de studie deelnemen als een van de onderstaande exclusie criteria van toepassing is:
1. Betrokken bij de planning of uitvoering van deze studie (van toepassing op zowel AstraZeneca personeel, hun agenten en/of personeel van de sites).
2. Eerdere deelname in een lopende studie
3. Behandeling met onderzoekdmedicatie (IP) gedurende de laatste 14 dagen (of een langere periode afhankelijk van de gedefineerde characteristieken gebruikt door de agenten).
4. Elke eerdere behandeling met PARP vertrager, waaronder olaparib.
5. Andere kwaadaardige tumoren voor tenminste 5 jaar behalve: adekwaat behandelde niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde plaatselijke baarmoederhalskanker plaatselijke borstkanker (DCIS), Stage 1, grade 1 baarmoeder carcinoom, of andere solide tumoren inclusief lymfoma (zonder beenmerg betrokkenheid) curatief behandeld met geen bewijs van ziekte gedurende >=5 jaar.
6. Patienten die systematische chemo-of radiotherapie ontvangen (behalve voor palliatieve reden) binnen 2 weken voorafgaand aan de studie behandeling. De patient kan een stabiele dosis van bisfosfonaten of denosumab voor bot metastazen onvangen, voor en gedurende de studie wanneer deze ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling is gestart.
7. Patienten die vertragers of op in gangzetters van CYP3A4 (hebben ontvangen of nog steeds ontvangen.
8. Toxiciteiten (>=CTCAE Grade 2) veroorzaakt door eerdere therapie voor kanker, met uitzondering van kaalheid.
9. Patienten met symptomatishe ongecontrolleerde hersen metastasen. Een scan om de afwezigheid van hersen metastasen te bevestigen is niet vereist. Patienten met asymptomatische hersen metastasen of met symptomatische maar stabiele hersen metastasen kunnen een stabiele dosis corticosteroiden ontvangen voor en gedurende de studie wanneer deze is begonnen, ten minste 4 weken voor de behandeling.
10. Intensieve operatie binnen 2 weken van start studie behandeling en daarnaast moeten patienten hersteld zijn alle effecten van de intensieve operatie.
11. Patienten die niet in staat zijn om te vasten voor 14 uur.
12. Patienten waarbij een een licht medische resico wordt ingeschat vanwege een serieus, niet conroleerbaar medische afwijking, niet-kwaadaardig systematische ziekte, ungecontroleerde aanvallen, of actieve oncontroleerbare infectie. Voorbeelden, (maar niet beberkt tot deze voorbeelden), ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recentelijk (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde intensieve toeval aandoening, onstabiele compressie van het ruggenmerg, holle ader syndroom, uitgebreide tweezijdige interstituale long ziekte, zichtbaar op hoge resolutie computer tomografy (HRCT) scan, of elke psychiatrisch afwijkingthat het niet mogelijk maakt om geinformeerde toestemming te geven.
13. Patienten met een geschiedenis van hart falen of linker ventriculaire dysfunctie.
14. Patienten met diabetes type I of diabetes type II
15. Patienten met kanker in de maag, maag-slokdarm of slokdarm.
16. Patienten die niet de oraal teogediende medicatie kunnen slikken en patienten met gastro-intestinale afwijkingen die mogelijk effect hebben op de absorptie van olaparib, en patienten die eerder een gastro-intestinale resectie hebben ondergaan.
17. Vrouwen die borstvoeding geven.
18. Immuungecompromiseerde patienten, bv, patienten bij wie bekend is serologisch positief te zijn voor het human immunodeficiency virus (HIV).
19. Patienten bekend met een actieve lever ziekte (bv, hepatitis B of C).
20. Patienten waarbij een overgevoeligheid van olaparib bekend is of elke andere hulpstoffen van het product
21. ECG in rust, met meetbaar QTc >470 msec van 2 of meer tijdpunten binnen periode van 24 uur of een familie geschiedenis van QT syndroom.
22. Patienten die de seizoens griep vacinatie (including H1N1, H1N5) ontvangen moeten deelname uitstellen 28 dagen na de vaccinatie.
23. Klinicisch oordeeel van de onderzoeker dat de patient niet moet deelnemen aan de studie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-001255-13-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01851265 |
| CCMO | NL44481.068.13 |