Een open-label evaluatie in meedere centra van de veiligheid en doeltreffendheid voor de lange termijn van Recombinant, Menselijke Stollingsfactor IX Fusie Eiwit (rFIXFc) in het voorkomen en behandelen van bloedingsepisodes bij proefpersonen met hemofilie B, die eerder behandeld zijn.

Hemofilie B, ook wel ziekte van Christmas genoemd, is een tekort aan
stollingsfactor IX (FIX) en is een recessief erfelijke stollingsstoornis,
veroorzaakt door een mutatie van een X-chromosoom waarvan vrouwen de drager
zijn en die hoofdzakelijk bij mannen tot uiting komt. Ongeveer 80.000 mensen
wereldwijd lijden aan deze ziekte. Een tekort aan FIX bij patiënten leidt tot
bloedingen in gewrichten, weke weefsels en spieren die veroorzaakt kunnen
worden door verwondingen of zich ook zonder verwondingen kunnen voordoen
(spontane bloeding). Afhankelijk van de ernst van de bloeding kan dit ook
levensbedreigend zijn (bijv. intracraniale bloeding of andere interne bloeding)
indien geen gepaste behandeling volgt. FIX, een serine protease, en factor
VIII, een cofactor voor FIX, werken samen om factor X te activeren; dit is een
centrale stap in de stollingscascade. De stollingscascade heeft twee paden, het
pad van contactactivering (het intrinsieke pad) en dat van de weefselfactor
(het extrinsieke pad). De plasmafactoren worden geactiveerd in cascadevorm, de
één na de ander, tot het oplosbare plasmaproteïne fibrogeen wordt omgevormd tot
een fibrineuze klonter.

Er bestaat geen genezing voor hemofilie B zodat de behandeling zich richt op de
vervanging van FIX door middel van de intraveneuze (IV) toediening van
FIX-bevattende stollingsproducten om stolling te bevorderen. Het doel van
behandeling met FIX-bevattende stollingsproducten is om het circulerende niveau
van FIX te doen stijgen naar de laagste doeltreffende dosis om ofwel de
bloeding te doen stoppen (behandeling naar behoefte) of om bloedingen te
voorkomen (profylactische behandeling). De frequentie van toediening van
FIX-producten verschilt per patiënt en wordt gewoonlijk afgestemd op de
klinische toestand van de patiënt, waarbij men rekening houdt met het type
bloedingsepisode, de frequentie van bloedingen en het doel van de behandeling
voor de patiënt. De vereiste dosis FIX kan ook variëren en wordt gebaseerd op
waarnemingen die over de jaren heen zijn gedaan en op basis van richtlijnen die
werden opgesteld door organisaties zoals de Amerikaanse National Hemophilia
Foundation en de WFH.
Het gebruik van FIX-bevattende, plasma-afgeleide stollingsproducten, die al
bijna 40 jaar beschikbaar zijn, heeft geleid tot grote verbeteringen in de
behandeling van hemofilie B, de levensverwachtingen van de patiënt en de
levenskwaliteit van mensen met hemofilie. De risico's van plasma-afgeleide
producten zijn onder meer de infectie van de patiënten met ernstige pathogenen
die in het bloed worden overgedragen, zoals onder meer humaan
immunodificiëntievirus (hiv) en hepatitis B en C, alsook trombose. Recombinante
stollingsproducten die geen dierlijke of menselijke plasma-afgeleide proteïnen
bevatten, en die recentelijk werden ontwikkeld, hebben het veiligheidsvoordeel
dat het risico van het overdragen van ziektes minimaal is.

Tot de prioriteiten voor het verbeteren van de behandeling van hemofilie B
behoren de ontwikkeling van gemakkelijkere opties voor het doseren en de
ontwikkeling van gemodificeerde FIX-middelen met een langere halfwaardetijd om
de injectiefrequentie te verlagen. De huidige behandeling is gericht op
thuisbehandelingen, die bij profylactisch gebruik of toegediend bij het begin
van een bloedingsepisode, de handicap op korte termijn en gewrichtsschade op
langere termijn verminderen en de algemene kwaliteit van leven en functionele
onafhankelijkheid van de patiënt verbeteren.

rFIXFc (BIIB029) is een recombinant Fc-fusieproteïne voor coagulatie, dat
bestaat uit FIX met een covalente binding met het Fc-segment van humaan IgG en
wordt ontwikkeld als langwerkende versie van rFIX voor de behandeling van
hemofilie B. rFIXFc is al getest bij 14 proefpersonen met ernstige, eerder
behandelde hemofilie B in een fase 1/2a-onderzoek en wordt momenteel onderzocht
in een voorgaand onderzoek bij proefpersonen van 12 jaar en ouder. Tot op heden
beschikbare preklinische en klinische ervaring duidt erop dat FIX een verlengde
halfwaardetijd heeft in vergelijking met het recombinante FIX-product dat in de
handel verkrijgbaar is. Deze verlengde halfwaardetijd zorgt ervoor dat er
mogelijk minder IV-injecties nodig zijn voor de preventie van bloeding en
behandeling van bloedingsepisodes bij patiënten met hemofilie B. Een therapie
met deze kenmerken kan ook de naleving van de behandeling en levenskwaliteit
verbeteren.

Primair:
Het primaire doel van het onderzoek is de evaluatie van de veiligheid op lange
termijn van rFIXFc bij patiënten met hemofilie B.

Secundair:
Het secundaire doel van het onderzoek is de evaluatie van de werkzaamheid van
rFIXFc voor de preventie en behandeling van bloedingsepisodes bij patiënten met
hemofilie B.

Dit is een open-label evaluatie in meerdere centra van de intraveneuze (IV)
toediening van rFIXFc op lange termijn bij eerder behandelde patiënten met
hemofilie B, die het B-LONG-onderzoek (998HB102), het pediatrische onderzoek
(9HB02PED), of een ander onderzoek met rFIXFc hebben voltooid. Dit is een
wereldwijd onderzoek in de landen die aan deze onderzoeken deelnemen.

Op basis van geschatte steekproefgroottes uit deze onderzoeken, komen ongeveer
100 proefpersonen uit het lopende B-LONG-onderzoek en ongeveer 20 proefpersonen
uit het pediatrische onderzoek in aanmerking voor inschrijving in dit
uitbreidingsonderzoek. Het bezoek van einde behandeling (EOT) uit het
voorgaande onderzoek kan dienstdoen als screeningbezoek voor het
uitbreidingsonderzoek. De beoordelingen die plaatsvinden tijdens dit onderzoek
zullen gebruikt worden om na te gaan of de proefpersoon in aanmerking komt voor
deelname aan het uitbreidingsonderzoek.

De onderzoeksbezoeken worden gepland met tussenpozen van 6 maanden (±2 weken)
na voltooiing van bezoek 1. Er kunnen ongeplande bezoeken plaatsvinden indien
de onderzoeker dit nodig acht. Bij proefpersonen uit het pediatrische onderzoek
(9HB02PED) die een operatie ondergaan en ingeschreven worden in het
uitbreidingsonderzoek voordat hun laatste postoperatief bezoek heeft
plaatsgevonden, zullen de beoordelingen van het laatste postoperatief bezoek
plaatsvinden wanneer de proefpersonen overschakelen van hun postoperatieve
dosisregime naar een regime dat uiteengezet wordt in rubriek 5.3.2 van het
protocol. Remmer testen zal worden uitgevoerd op het moment dat de
proefpersonen 10-15 en 50-75 ED's, en 100 ED*s bereiken, wat van toepassing is.
Het aantal blootstellingsdagen voor de remmer testen bestaat uit het aantal
blootstellingsdagen van de hoofd studie en deze extensie studie, gecombineerd.
Als de timing voor remmer testen niet samenvalt met een geplande bezoek, kan
een ongepland bezoek uitgevoerd worden.

Bij proefpersonen die een operatie ondergaan, kunnen postoperatieve bezoeken
aan het onderzoekscentrum frequenter plaatsvinden en bij proefpersonen die een
zware operatie ondergaan, is een bezoek vereist 1-2 weken na de operatie
(bezoek 3) en wanneer de proefpersonen terugkeren naar een regelmatig regime
met rFIXFc (bezoek 4). De geplande bezoeken zullen onder meer veiligheids- en
doeltreffendheidsbeoordelingen omvatten en alsook metingen van FIX-activiteit
ter beoordeling van dal- en piekwaarden (recuperatiewaarden). Bovendien zal het
centrum tweemaandelijks telefonisch contact opnemen met proefpersonen en/of
verzorgers ter controle van bijwerkingen, therapietrouw, gebruik van
gelijktijdige medicatie en behandelingen en andere mogelijke problemen.

De behandeling wordt zelf toegediend als profylactisch regime of regime naar
behoefte. De proefpersonen zullen kunnen overschakelen van het ene regime op
het andere op geplande of ongeplande bezoeken tijdens het onderzoek, volgens
het oordeel van de onderzoeker.

Om accurate meting van dal- en piekwaarden (recuperatiewaarden) en
inhibitortests te verzekeren, moeten proefpersonen op een profylactisch regime
bezoeken aan het centrum inplannen 72 uur na de voorgaande dosis rFIXFc, waar
mogelijk.

Proefpersonen zullen naar verwachting worden gevolgd ten minste 100 dagen
(ED*s) aan rFVIXFc blootstelling en kunnen aan dit onderzoek deelnemen
maximaal 4 jaar of totdat rFIXFc in de handel verkrijgbaar is in het
deelnemende land.

rFIXFc zal over een tijdspanne van meerdere minuten toegediend worden via een trage intraveneuze (IV-) injectie. De snelheid van toediening moet bepaald worden volgens het comfortniveau van de proefpersoon. Eventuele gemiste doses moeten zo snel mogelijk ingenomen worden of volgens de aanwijzingen van de onderzoeker. Proefpersonen zullen ofwel een profylactisch regime volgen of een regime naar behoefte, op basis van het klinisch profiel van de proefpersoon en volgens de FK-profielen en dosisniveau's uit het eerdere rFIXFc-onderzoek. Proefpersonen zullen tijdens dit onderzoek kunnen overschakelen van de profylactische behandeling naar een behandeling naar behoefte, en omgekeerd. Alle veranderingen in behandelingsregime zullen door de onderzoeker en de proefpersoon besproken worden (en met de ouder/voogd, waar van toepassing). Het profylactische regime kan bestaan uit doses rFIXFc van 20 IE/kg tot 100 IE/kg eenmaal per week, of een profylactisch regime op maat met geïndividualiseerde tussenpozen. Doseringen en doseringsintervallen op maat kunnen bepaald worden op basis van FK-profielen en doseringsniveau's uit de eerdere rFIXFc-onderzoeken of op basis van de dal- en/of piekwaarden (recuperatiewaarden) van FIX die worden verkregen tijdens dit uitbreidingsonderzoek. De behandelingsoptie op profylactische basis kan bestaan uit wekelijkse profylaxe, geïndividualiseerde dosisintervallen of gepersonaliseerde profylaxe. De individuele dosering met rFIXFc voor de behandeling van bloedingsepisodes wordt gebaseerd op de klinische toestand van proefpersoon en de aard en ernst van de bloeding. Bij proefpersonen die een noodzakelijke of electieve operatie ondergaan tijdens de onderzoeksperiode, zal de dosis en het regime rFIXFc datgene zijn dat gepast is voor het type operatie dat wordt uitgevoerd. Alle operaties moeten plaatsvinden in een centrum dat de onderzoeksbehandeling kan uitvoeren, getraind onderzoekspersoneel heeft en postoperatieve beoordelingen en hematologische raadplegingen door de onderzoeker of co-onderzoeker kan geven. Als de operatie niet in een dergelijke instelling plaatsvindt, wordt de proefpersoon uit het onderzoek teruggetrokken. Bovendien kunnen proefpersonen die een grote operatie moeten ondergaan rFIXFc krijgen indien 1. de operatie plaatsvindt in de aangenomen instelling voor het onderzoek en/of een afzonderlijke overeenkomst werd uitgevoerd die het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel toestaat alsook het recht van Biogen Idec op gegevens die in het onderzoek werden verkregen in een alternatieve instelling die door de hoofdonderzoeker geschikt werd geacht; 2. de onderzoeker en/of adequaat gekwalificeerde/gelicentieerde afgevaardigde beschikbaar is om a. alle doses rFIXFc toe te dienen die nodig zijn tijdens de operatie en tijdens postoperatief herstel (indien van toepassing); b. medisch toezicht te verlenen en sturing te geven tijdens de pre-operatieve en intra-operatieve periodes. Electieve of noodzakelijke operaties worden als groot of klein geclassificeerd, en wel als volgt: Grote operaties worden gedefinieerd als elke chirurgische ingreep (electief of noodzakelijk) waarbij gewoonlijk, maar niet altijd, algemene narcose en/of respiratoire hulp wordt gebruikt en waarbij een grote lichaamsholte wordt geopend en blootgelegd, of waarbij een aanzienlijke aantasting van de lichamelijke of fysiologische functies ontstaat (bijv. een laparotomie, thoracotomie, craniotomie, gewrichtsvervanging of de amputatie van ledematen). Kleine operaties worden gedefinieerd als elke chirurgische procedure (electief of noodzakelijk) waarbij geen algemene narcose en/of respiratoire hulp nodig is (bijv. kleine tandheelkundige extracties, incisies en de drainage van abcessen, gewrichts- of andere injecties of eenvoudige excisies). Er moeten inhibitortests uitgevoerd worden 2 tot 4 weken voorafgaand aan de geplande operatie, pre-operatief op de dag van de operatie, 1-2 weken postoperatief en tijdens het laatste postoperatieve bezoek (voor kleine operaties worden de tests niet uitgevoerd op de laatste 2 tijdstippen). Op de dag van de operatie zullen proefpersonen een pre-operatieve startdosis rFIXFc krijgen als bolus en, in het geval van een spoedoperatie, zo snel mogelijk voor de operatie. Er zullen monsters genomen worden voor FIX-werkingsniveaus voorafgaand aan de dosis, gevolgd door monsterafnames voor piekwaarden (recuperatiewaarden) van FIX 30 ±5 minuten na de dosis. Er zal een herhaalmonster afgenomen worden ongeveer 6 tot 9 uur na deze dosis, maar als alternatief kan de lokale standaardzorg gevolgd worden voor bepaling van de volgende dosis rFIXFc. Tijdens de ziekenhuisopname van de proefpersoon zal de werking van FIX dagelijks gemeten worden in het plaatselijk laboratorium en er zal een plasma-aliquot voorbereid worden voor elk afgenomen bloedmonster zodat een analyse kan plaatsvinden in het centraal laboratorium. In het kader van een operatie kunnen doses van meer dan 100 IE/kg gebruikt worden om de vereiste FIX-niveau's te bereiken ter preventie van bloeding. Het maximale aantal dagelijkse doses of doses om de twee dagen mag de voorspelde geaccumuleerde Cmax van ongeveer 150% van het normale (normale waarden zijn 50% tot 150% FIX-activiteit) niet overstijgen. Alle heelkundige doseringsplannen zullen voorafgaand aan de operatie met de medische monitor van de sponsor besproken worden en door hem of haar goedgekeurd.

Het gebruik van een profylactische behandeling bij jonge kinderen met hemofilie
verbetert de klinische uitkomst op lange termijn door gewrichtsbloeding te
voorkomen in de eerste levensjaren, als ook daaropvolgende hemofilische
artropathie. Kinderen die een profylactische behandeling kregen, hadden op een
leeftijd van 6 jaar significant minder gewrichtsschade dan kinderen die werden
behandeld naar behoefte.
Dit onderzoek biedt de mogelijkheid om een regime toe te passen waarbij minder
vaak toedieningen nodig zijn.

Bijwerkingen die werden gerapporteerd in eerdere rFIXFc-onderzoeken of met
andere FIX-producten.

Mogelijke ernstige bijwerkingen
• allergische reactie (waaronder anafylaxie);
• abnormale vorming van bloedstolsels;
• nefrotisch syndroom. Een aandoening van de nieren is gerapporteerd bij
patiënten met hemofilie B die een voorgeschiedenis van allergische reacties op
FIX hadden en die een hoge, frequente dosis FIX kregen toegediend om deze
allergische reacties te stoppen en om ze er beter op te laten reageren.