EEN FASE 2, GERANDOMISEERD, DUBBELBLIND, PLACEBOGECONTROLEERD ONDERZOEK MET VERSCHILLENDE DOSES NAAR DE WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID VAN TOFACITINIB BIJ PATIËNTEN MET ACTIEVE SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA (SA)

1. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd informatie- en toestemmingsformulier waaruit blijkt dat de proefpersoon (of een wettelijke vertegenwoordiger) is geïnformeerd over alle relevante aspecten van het onderzoek.
2. Proefpersonen die bereid en in staat zijn om te voldoen aan de geplande bezoeken, het behandelplan, de laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
3. De proefpersoon is ten minste 18 jaar oud (20 jaar voor proefpersonen in Taiwan) bij het screeningbezoek.
4. De proefpersoon heeft een diagnose van SA op basis van de Modified New York Criteria for Ankylosing Spondylitis (1984). Zie Appendix 2 van het protocol.
5. De proefpersoon heeft actieve SA bij het screening- en baselinebezoek (dag 1), gedefinieerd als:
• BASDAI-score van >=4; en
• rugpijnscore (BASDAI vraag 2) van >=4.
6. De proefpersoon heeft een actieve ziekte ondanks een behandeling met non-steroïdale ontstekingsremmer (NSAID) of intolerantie voor NSAID's, zoals gedefinieerd door ofwel:
• De proefpersoon moet ten minste 2 verschillende orale NSAID's adequaat hebben getest over een totale periode van 4 weken
OFWEL
• Intolerantie voor de NSAID-therapie. Intolerantie wordt gedefinieerd als volgt: de proefpersoon moet de behandeling met NSAID's hebben stopgezet vanwege een gerelateerd ongewenst voorval (bijv. allergische reactie, gastro-intestinale symptomen of tekenen, hypertensie, enz.).
7. De proefpersonen mogen de volgende niet-biologische DMARD's krijgen ten tijde van het screeningbezoek. Deze geneesmiddelen dienen verder te worden gebruikt tijdens het hele onderzoek en de doses dienen onveranderd te blijven. Bij andere DMARD's moet vóór inschrijving met de sponsor worden overlegd over de wash-outperiode.
• Methotrexaat: maximale dosis 20 mg/week. Minimale duur van de therapie 4 maanden en dosis stabiel gedurende 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel. Proefpersonen die methotrexaat krijgen, dienen een geschikte en stabiele dosis folaatsuppletie te krijgen (bijv. niet minder dan 5 mg per week op basis van foliumzuur, tenzij dergelijke doses een schending zouden zijn van de lokale richtlijnen in de productkenmerken of van de zorgstandaard) gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel. De proefpersoon mag geen eerdere ernstige toxiciteit hebben gehad tijdens het gebruik van methotrexaat en er mag niet worden verwacht dat de proefpersoon een evaluatie moet ondergaan voor mogelijke toxiciteit van methotrexaat (bijv. een leverbiopsie moeten ondergaan voor toxiciteit van methotrexaat) tijdens het onderzoek
• Sulfasalazine (Azulfidine, Salazpyrin): maximale dosis 3 g/dag. Minimale duur van de behandeling 2 maanden en dosis stabiel gedurende 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel.
8. Proefpersonen die al orale corticosteroïden (geen injecteerbare preparaten) gebruiken, mogen deelnemen aan het onderzoek:
• orale corticosteroïden: proefpersonen die al orale corticosteroïden gebruiken, moeten een stabiele dosis van <=10 mg/dag prednison of gelijkwaardig gebruiken gedurende 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel;
• geïnjecteerde corticosteroïden (bijv. intra-articulair, intramusculair, epiduraal of intraveneus) moeten 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel worden stopgezet;
• topische en intrarectale corticosteroïden zijn toegestaan tijdens het onderzoek.
9. De proefpersoon heeft alle verboden gelijktijdige geneesmiddelen stopgezet op het vereiste tijdstip vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel en neemt alleen die gelijktijdige geneesmiddelen in de doses en frequentie die zijn toegestaan in het protocol.
10. De proefpersonen die een experimentele of in de handel verkrijgbare behandeling voor SA, artritis of rugpijn krijgen die niet elders wordt genoemd, moeten die behandeling 4 weken of
5 halfwaardetijden, als dat langer is, daarvoor hebben stopgezet.
11. Proefpersonen die om een of andere reden gelijktijdig niet-verboden geneesmiddelen krijgen, moeten bereid zijn een stabiel behandelschema te blijven volgen, zoals gedefinieerd in het protocol.
12. Geen bewijs van actieve, latente of onvoldoende behandelde infectie met Mycobacterium tuberculosis (tbc), zoals gedefinieerd door alle volgende criteria:
• een negatieve QuantiFERON-TB Gold (QFT G) In Tube-test uitgevoerd 3 maanden of minder vóór het screeningbezoek. De QuantiFERON Gold (QFT G) In Tube-test kan alleen worden vervangen door een negatieve PPD-test als het centrale laboratorium de test niet kan uitvoeren of niet kan bepalen of de resultaten positief of negatief zijn en als de Pfizer-onderzoeksarts dat, van geval tot geval, goedkeurt. Proefpersonen die een BCG- (Bacille Calmette Guérin) vaccinatie hebben gehad worden getest met de QFT G-test. Een lokale QFT-G-test wordt niet aanvaard om te voldoen aan dit opnamecriterium;
• een röntgenfoto van de thorax die 3 maanden of minder vóór de screening is gemaakt zonder veranderingen die wijzen op een actieve tbc-infectie zoals bepaald door een gekwalificeerd radioloog;
• geen voorgeschiedenis van onbehandelde of onvoldoende behandelde latente of actieve tbc-infectie;
• als een proefpersoon eerder een geschikte kuur heeft gevolgd voor een latente tbc-infectie (bijv.
9 maanden isoniazide in een streek waar de percentages primaire multidrug-resistente tbc-infectie < 5% zijn of een aanvaardbare alternatieve kuur) of een actieve tbc-infectie (aanvaardbare kuur met meerdere geneesmiddelen), is geen PPD-test of QuantiFERON-TB Gold In Tube (QFT Gold-test) nodig, maar moet wel een röntgenfoto van de thorax worden gemaakt als dat niet is gebeurd in de voorgaande 3 maanden. Een proefpersoon die momenteel wordt behandeld voor een latente of actieve tbc-infectie kan uitsluitend worden ingeschreven als de huidige incidentie van multidrug-resistente tbc-infecties is bevestigd, een geschikte kuur is gedocumenteerd en na voorafgaande goedkeuring van de sponsor.
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat ze worden ingeschreven bij dit onderzoek.
14. Vrouwelijke proefpersonen die geen kind kunnen krijgen (d.w.z. voldoen aan ten minste een van de volgende criteria):
• vrouwen die een hysterectomie of bilaterale oöforectomie hebben ondergaan;
• vrouwen die medisch bevestigde ovariuminsufficiëntie hebben of;
• vrouwen die medisch bevestigd postmenopauzaal zijn (ophouden van de regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak); laboratoriumbevestiging van FSH-gehalte dat erop wijst dat de vrouw postmenopauzaal is overeenkomstig het centraal laboratorium kan zijn geïndiceerd als de onderzoeker dat bepaalt.

1. Proefpersonen die medewerker zijn van het onderzoekscentrum of familieleden van die medewerkers, of proefpersonen die werknemer zijn van Pfizer en rechtstreeks betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek.
2. Deelname aan andere interventionele onderzoeken binnen 4 weken voor het huidige onderzoek begint en/of tijdens deelname aan het onderzoek (met uitzondering van een niet-interventionele follow-up tijdens de screeningperiode).
3. Proefpersonen die andere DMARD's krijgen (dan de DMARD's die zijn toegestaan), thalidomide (met inbegrip van eerder gebruik) en andere verboden gelijktijdige medicatie vermeld in Appendix 4.
4. Proefpersonen die momenteel een TNF-remmer of ander biologisch middel krijgen of dat eerder hebben gebruikt.
5. Bloeddyscrasie bij de screening of binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel met inbegrip van bevestigd:
a. hemoglobinegehalte < 10 g/dl;
b. absoluut aantal witte bloedcellen (WBC) < 3,0 X 109/l (< 3000/mm3);
c. absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,2 x 109/l (< 1200/mm3);
d. absoluut aantal lymfocyten < 1,0 x 109/l (< 1000/mm3);
e. aantal bloedplaatjes < 100 x 109/l (< 100.000/mm3).
Er is één nieuwe test van een voor het laboratorium aanvaardbaar monster (bijv. correct gelabeld, binnen de stabiliteitsparameters, niet gehemolyseerd, juiste type (buis en reagens) en volume) toegestaan van een van bovenstaande parameters als het afwijkende testresultaat atypisch was. Documentatie in het brondossier van typische resultaten is verplicht om een test te mogen herhalen. De herhaalde test moet worden uitgevoerd binnen de screeningperiode.
6. Geschatte creatinineklaring < 40 ml/min op basis van de Cockcroft Gault-vergelijking bij het screeningbezoek.
7. Totale bilirubine, ASAT of ALAT van meer dan 1,5 keer de bovengrens van normaal bij het screeningbezoek. (Eén hertest met een onaangetast monster is toegestaan als het afwijkende laboratoriumresultaat atypisch was; de test moet worden uitgevoerd binnen de screeningperiode. Documentatie in het brondossier van de typische resultaten is verplicht om een test te mogen herhalen).
8. Een voorgeschiedenis van een andere reumatische auto-immuunziekte (bijv. systemische lupus erythematodes (SLE), gemengde bindweefselziekte (MCTD), sclerodermie, polymositis) of bekende diagnose van fibromyalgie, zonder goedkeuring door de sponsor.
9. Voorgeschiedenis van geïnfecteerde gewrichtsprothese op enig moment, met de prothese nog in situ.
10. Voorgeschiedenis van een lymfoproliferatieve aandoening, zoals een lymfoproliferatieve aandoening die verband houdt met het epstein-barrvirus (EBV-LPD), een voorgeschiedenis van lymfoom, leukemie, of tekenen en symptomen die wijzen op de aanwezigheid van een lymfestelselaandoening.
11. Voorgeschiedenis van recidiverende herpes zoster (meer dan één episode) of verspreide/multidermatomale herpes zoster (één episode) of verspreide herpes simplex (één episode).
12. Voorgeschiedenis van een infectie waarvoor een ziekenhuisopname nodig was, parenterale antibacteriële therapie of een infectie die anderszins klinisch significant wordt geacht door de onderzoeker, binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel.
13. Voorgeschiedenis van een infectie waarvoor een antibacteriële therapie nodig was binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel.
14. Een eerdere behandeling met alkylerende middelen (bijv. cyclofosfamide of chloorambucil), totale bestraling van het lymfestelsel, enz.
15. Een proefpersoon die is gevaccineerd met een levend of verzwakt vaccin binnen 6 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel of die wordt gevaccineerd met deze vaccins op enig moment tijdens de behandeling of binnen 6 weken na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel.
16. Een proefpersoon met een aandoening die mogelijk invloed heeft op de orale absorptie van geneesmiddelen, bijv. gastrectomie, klinisch significante diabetische gastro-enteropathie of bepaalde soorten bariatrische chirurgie zoals een maagbypass. Procedures zoals een maagband, waarbij de maag eenvoudigweg in afzonderlijke kamers wordt verdeeld, leiden niet tot uitsluiting.
17. Een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik, tenzij in volledige remissie gedurende meer dan 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Lichaamsgewicht of postuur te groot voor het maximale draagvermogen van de MRI-scannertafel van het centrum of voor de MRI-scannertunnel.
19. Een contra-indicatie voor MRI die naar de mening van de onderzoeker en het MRI-centrum een veiligheidsrisico inhoudt voor de proefpersoon, zoals onder andere een hartpacemaker; een geïmplanteerde hartdefibrillator; aneurysmaclips; vaatklem op de halsslagader; neurostimulator; insuline- of infuuspomp; botgroei-/botfusiestimulator; cochleair, otologisch of oorimplantaat.
20. Proefpersonen met passieve implantaten die mogelijk licht ferromagnetisch zijn in de buurt van de RF-spoel en beeldartifacten kunnen veroorzaken in de wervelkolom en sacro-iliacale gewrichten.;Voort exclusiecriteria 21-30 zie het protocol.