PET-CT en DWI-MRI in de evaluatie en beoordeling response na neoadjuvante chemoradiotherapie bij oesofaguscarcinoom patienten:PET/MRI-OES-1 studie

De standaard behandeling van het slokdarmcarcinoom bestaat uit preoperatieve
(neoadjuvante) chemoradiotherapie (CRT) gevolgd door een radicale
slokdarmresectie met tweevelden klierdissectie. Voor de stadiering en
beoordeling van response op de gegeven CRT maken we standaard gebruik van
PET-CT en additionele endoscopische ultrasonografie (EUS) met cytologie (FNA)
van suspecte klieren op PET-CT en gedurende de EUS.
Preoperatieve CRT leidt tot een aanzienlijke regressie bij >50% van de
patiënten, met een pathologische complete respons (pCR) in 20-35% en een
toename van de overleving, zowel disease-free (DFS) als overall survival (OS),
van 10-15%. Anderzijds werd locoregionale failure bij ongeveer 40% van de
patienten na CRT in de CROSS trial vastgesteld en vond onze onderzoeksgroep bij
14% van de patienten residuale tumor buiten de geplande bestralingsvelden
(clinical target volume;CTV).
Pathologische complete response wordt gedefinieerd als afwezigheid van vitale
tumorcellen zowel van de primaire tumor (ypT0) als in regionale klieren (ypN0).
De hiermee gepaard gaande verbetering van de prognose, zich uitend in een
langere ziekte vrije overleving (DFS) en de met de CRT gepaard gaande
toxiciteit en bijwerkingen, maakt het klinisch relevant om vroeg (<= 2wk na
start CRT) en laat (na einde CRT/ <= 2 wk voor resectie) patiënten te
selecteren, die baat hebben van de gegeven behandeling. Patiënten, die niet
responderen (<10% regressie) in de vroege fase zullen zeer waarschijnlijk geen
baat hebben van verdere behandeling met CRT en zouden in een eerdere fase een
op curatie gerichte chirurgische behandeling moeten ondergaan, terwijl
patiënten met een pCR na de volledig toegepaste CRT mogelijk weinig baat zouden
hebben van een daarop volgende radicale resectie met een relatief hoge
morbiditeit en mortaliteit van rond 3-5%.
Voor de beoordeling van de stadiering en uitgebreidheid van het
slokdarmcarcinoom en de response op CRT, maken we tegenwoordig standaard
gebruik van de PET-CT.
De laatste jaren wordt in toenemende mate gunstige resultaten van de
diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWI-MRI) bij andere tumoren
beschreven. De DWI-MRI is net als de PET-CT in staat om op zowel anatomische
(T1gewogen beelden) als functionele (T2 gewogen beelden) basis de regressie van
tumoren te beoordelen. Als referentie tav de anatomie worden zowel axiale als
coronale MRI beelden verkregen. DWI is non-invasief en de beeldvorming vindt
plaats door diffusie (zgn. *Brownian* bewegingen) van voornamelijk
intracellulaire water-moleculen. De diffusie wordt vooral beïnvloed door de
cellulariteit en wordt weergegeven in de * apparent diffusion coëfficiënt
(ADC),* waaruit het T2-effect is gefilterd.
Naast de beoordeling van response op CRT die gerelateerd is op anatomie (CT als
MRI) gebaseerde volume veranderingen zijn de standard uptake value (SUV>= 35% )
bij 18 F-FDG -PET en de apparent diffusion coëfficiënt (ADC) bij DWI-MRI, in
staat om de tumor response vast te stellen.
DWI scanning wordt meestal uitgevoerd met twee diffusie-sensitieve gradiënten,
de zogeheten b-value (in seconds per kubieke millimeter (s/mm2) of *diffusion
attenuation factor*. Na een snelle scantechniek (30-100msec) m.b.v een
Echoplanar Imaging (EPI)- sequentie wordt de diffusie gemeten. Resolutie en
signal to noise (STN) ratio in DWI beelden worden weergegeven in deze b-values.
Bij hoge b value*s is de DWI sensitiever voor water molecule diffusie, dan bij
lage b-values. Een hoge b value gaat gepaard met een hogere attenuatie en
lagere STN. Door gebruik te maken van contrast kan ook de bloedflow (perfusie)
in de tumor beter zichtbaar gemaakt worden via de perfusion-weighted magnetic
resonance imaging (PWI).
DWI-MRI is in staat naast celdood ook de respons op een gegeven behandeling aan
te geven (predictie effect behandeling). Een accurate stadiering en adequate
vastlegging van respons (respons evaluatie) op PET-CT en DWI-MRI is cruciaal
voor een goede behandeling en adequate beoordeling van de respons (selectie van
patiënten). Hiertoe wordt de standaard histo-pathologische evaluatie van de
tumor regressie graad (TRG) van CRT en het gereseceerde specimen volgens de
Mandard method (zie appendix IV) uitgevoerd.

Primair doel: is het vergelijken van de huidige best mogelijke beeldvorming
(PET-CT) met de recent ontwikkelde functionele beeldvorming met DWI-MRI alléén
of in combinatie met PET-CT, in het beoordelen van de respons op de standaard
toegepaste neoadjuvante chemoradiatie (CRT), bij potentieel curatief te
behandelen oesofagusca. (EC) patiënten.

Secundair doel: is het vaststellen van de predictieve waarde van de DWI-MRI:
anders gezegd of DWI-MRI vóór de CRT, of vroeg in het verloop van de CRT
(2 weken ná start CRT) en vóór de slokdarmresectie (ná eind CRT/<2 weken voor
resectie) in staat is om:
A: vroege persisterende/progressieve ziekte op te sporen: vroege respons op CRT
én
B: late complete respons (klinisch = cCR vs pathologisch = pCR) op de gegeven
CRT te voorspellen.
Tevens wordt de respons inschatting met PET-CT en DWI-MRI vergeleken met het
histologisch onderzoek van de gereseceerde slokdarm volgens het standaard
toegepast RESPECT-protocol, waardoor niet alleen een adequate evaluatie van de
pathologische complete (pCR), maar ook de betrouwbaarheid van de radiotherapie
gerelateerde doelvolumina (GTV, CTV) beter beoordeeld kunnen worden.
Om dit laatste beter mogelijk te maken zullen de EC patiënten indien mogelijk
in de radiotherapiehouding worden gescand.
Ook zullen we beoordelen of de TPV=Totale proliferatie volume (TPV=SUV xTV),
waarbij TV =Tumor Volume, een betrouwbare maat kan zijn in het bepalen van TV
op basis van de TF index.

Prospectief observationeel studie: deze pilot-studie bestaat uit twee delen:
Deel I: beperkte explorerende studie voor het vaststellen en evalueren van de
meest geschikte DWI-MRI / b-waarde, zowel de lage (0-100 sec/mm2) als de hoge
(800-1000 sec/mm2) voor een zo optimaal mogelijke beeldvorming bij EC patiënten.
De b-value identificeert de sensitiviteit van de diffusie en bepaalt de mate en
duur van het diffusie gradiënt. Deze studie zal bij 3 tot 5 patiënten
plaatsvinden.
Deel II: na het bepalen van de juiste b-value, wordt het additionele effect bij
de stadiering en de response op de gegeven CRT bij 15 tot 20 patiënten nader
geëvalueerd.
Afhankelijk van deze uitkomsten zal de studie worden gecontinueerd en zal na
een sample size analyse een nieuwe aanvraag of amendement (Deel III) volgen.

De belasting voor patient is een DWI-MRI in dezelfde week als de standaard
PET-CT. Patyient is gedurende de behandeling ongeveer 3 x 1 uur extra en de
reisduur (wisselend van duur en afstand)