MELAMAG Trial: SentiMAG Melanoom - Schildwachtklier biopsie met behulp van magnetische nanodeeltjes: Een prospectieve multicenter niet-gerandomiseerde klinische trial om een vergelijking te maken tussen sentinel node biopsie met gebruik van magnetische nanodeeltjes versus standaard techniek.

De MelaMag Multicenter Studie is voorafgegaan door een tweetal studies die
eerder zijn uitgevoerd (zie paragraaf 1.3 en 1.4 in het protocol). De initiële
pilot-studie is uitgevoerd door de Chief Investigator (Dr Michael Douek) in
University College Hospital. Tien patiënten, waarbij borstkanker
gediagnosticeerd was en die gepland stonden voor schildwachtklier biopsie,
werden gerekruteerd voorafgaande aan de operatie. Deze patiënten kregen een
radio-isotoop injectie en ondergingen lymfoscintigrafisch onderzoek een dag
voorafgaand aan de operatie. Op de ochtend van de operatie werd op de MRI
afdeling een Superparamagnetisch Ijzer Oxide (SPIO) tracer subcutaan
geinjecteerd (Endorem, Guerbet, Parijs). Er werd een dynamische MRI scan van de
oksel gemaakt voor en na de injectie van de SPIO. In vijf van de zes patiënten
konden de lymfatische banen en de schildwachtklier worden geidentificeerd op de
MRI scan (1 scan is mislukt door technische redenen).

Voorafgaand aan de operatie werd, nadat de patiënt algeheel verdoofd was,
patent blauwe kleurstof (Guerbet, Parijs) intradermaal ingespoten. De
schildwachtklieren werden gelokaliseerd met behulp van een gamma-probe en een
magnetometer type I. Skin lokalisatie met magnetometer I en de gamma-probe
waren identiek. Van 9 patiënten werden in totaal 19 schildwachtklieren
verwijderd. Intra-operatieve lokalisatie met behulp van de gecombineerde
techniek was succesvol in het opsporen van 19/19 (100%) klieren. Met alleen de
magnetometer was de detectierate ook 19/19 (100%). Nadat de schildwachtklieren
door de chirurg gevonden waren konden de meeste schildwachtklieren gemakkeliijk
herkend worden door de zwarte kleur (een gevolg van de SPIO depositie).

Na de pilot-studie werden een aantal problemen geïdentificeerd, waaronder de
storende invloed van grote metalen voorwerpen, de vorm van de probe en de
stabiliteit van het magnetische veld. Deze problemen werden verholpen en een
tweede prototype werd ontwikkeld (prototype II). De Chief Investigator,
inmiddels werkzaam in Guy's Hospital, rekruteerde 43 patiënten voor in de fase
I/II trial. De algemene ex-vivo SentiMAG schildwachtklier detectierate bedroeg
86% (37/43 patiënten) en was hoger bij patiënten waarbij SPIO meer dan 1 uur
voor de ingreep was geïnjecteerd (93%, 14/15 patiënten). Gegegevens over de
performance van de CE-gemarkeerde SentiMag prototype I en II waren
vergelijkbaar en deze gegegevens werden opgenomen in de aanvraag voor
CE-goedkeuring. De eerste schildwachtklier biopsie met de CE-gemarkeerde
SentiMag werd met succes uitgevoerd op 6 december 2010. De fase II trial waarin
176 borstkanker patiënten zijn geincludeerd in 6 ziekenhuizen; 5 ziekenhuizen
in de UK en 1 in Nederland (MST) is nu bezig met publicatie. Naar aanleiding
van de resultaten van de fase II trial in patiënten met borstkanker is er een
een METC aanvraag ingediend om goedkeuring te krijgen om dezelfde techniek
(Sienna+ en SentiMag) te gebruiken voor het detecteren van de schildwachtklier
in patiënten met een melanoom. Deze METC aanvraag is in Guy's Hospital al
goedgekeurd.

Het voornaamste doel van de studie is om te bepalen of de detectierate van de
nieuwe techniek (magnetische tracer en magnetometer) vergelijkbaar is met de
detectierate van de gebruikelijke techniek (patent blauw en radio-isotoop; of
alleen radio-isotoop).
Het primaire doel van de pre-operatieve MRI scan is om de schildwachtklieren te
lokaliseren. Het secundaire doel van de pre-operatieve MRI en de ex-vivo MRI
scan is om te bepalen of een MRI scan gebruikt kan worden als betrouwbare,
niet-invasieve methode om lymfklier metastasen in patiënten met een melanoom te
identificeren.

De MelaMag Multicenter Studie is een fase II studie om te bepalen of een nieuwe
techniek voor schildwachtklier detectie gelijkwaardig is aan de bestaande
techniek. De studie is een internationale multicenter studie die in eerste
instantie in 6 centra zal worden uitgevoerd (5 centra in de UK en 1 in
Nederland - MST, Enschede). Aangezien het MST voor Nederland het enige
ziekenhuis is waar de trial zal worden uitgevoerd dienen wij de trial in als
een monocenter studie.

De studie wordt gecoördineerd door de Chief Investigator, Dr Michael Douek,
vanuit King's College Londen (Guy's Hospital). In de Multicenter studie zullen
in totaal 160 patiënten worden geincludeerd. Elk deelnemend ziekenhuis wordt
verzocht 30 patiënten te includeren. De multicenter studie wordt gesloten als
er 160 volledige datasets zijn verkregen.

Patiënten krijgen een radio-isotoop injectie en een intradermale injectie met
0,5-2 mL Sienna+. De Sienna+ injectie kan worden gegeven tot 30 minuten voor de
operatie. In de centradie deelnemen aan het MRI-subprotocol, zullen patiënten
een pre-operatieve MRI-scan ondergaan voor en na injectie van Sienna+. De
pre-operatieve MRI scan zal ook in het MST worden uitgevoerd. De kosten
hiervoor worden volledig gedekt door de Universiteit Twente.

Intra-operatief krijgen de patiënten een intradermale injectie van patent blauw
(Guerbet, Parijs). Alle klieren die met behulp van de gamma-probe of SentiMag
gevonden worden, worden weggehaald. Klieren die blauw of zwart gekleurd zijn
worden ook weggenomen. In de centra's die beschikking hebben over een
hoge-resolutie MRI (9.4T of hoger) zal een ex-vivo MRI scan van de weggenomen
klieren worden gemaakt. In Enschede zal geen ex-vivo MRI plaatsvinden. Op de
Universiteit Twente zal van elke weggenomen klier de hoeveelheid ijzer bepaald
worden met behulp van een magnetometer.

Alle weggenomen lymfeklieren zullen histopathologisch worden beoordeeld in het
pathologielab. De histopathologische bevindingen worden vervolgens gerelateerd
aan de schildwachtklier detectierate van de nieuwe techniek en de bestaande
techniek.

Follow-up zal volgens lokaal geldend protocol plaatsvinden (7-14 dagen). Als
aanvulling zal er gekeken worden of er verkleuring van de huid is opgetreden
als gevolg van patent blauw en/of Sienna+ injectie. Tevens zal gekeken worden
of andere bijwerkingen zijn opgetreden. Als verkleuring van de huid aanwezig
is, zullen foto's genomen worden. Om het 30 dagen resultaat vast te leggen,
moet er een follow-up CRF ingevuld worden, dit kan gedaan worden per telefoon.
Verdere follow-up zal 3 maanden en 1 jaar na operatie plaatsvinden. Hierna zal
de follow-up plaatsvinden in overeenstemming met het huidige, lokale beleid,
voor een periode van 5 jaar na operatie.

Voorafgaand aan de operatie zal een MRI scan worden gemaakt. De scan duurt in totaal ongeveer 60 minuten. Wanneer de patiënt gepositioneerd is in de scanner zal een eerste scan worden uitgevoerd. Na de eerste scan wordt 0,5-2 mL Sienna+ intradermaal dichtbij de tumor geïnjecteerd. Vervolgens wordt een tweede scan uitgevoerd. Het kan zo zijn dat er een extra scan moet worden gemaakt na 2 uur; hiervoor is geen extra injectie van Sienna+ nodig. De operatie zal worden uitgevoerd zoals reeds gepland door de chirurg. Als aanvulling op de normale patent blauw en radio-isotoop injectie wordt 0,5-2 mL Sienna+ intradermaal, dichtbij de tumor geinjecteerd. Deze Sienna+ injectie is niet nodig indien de operatie binnen 24 uur na de MRI scan plaatsvindt. Tijdens de operatie worden de klieren gedetecteerd met de nromale detector (gamma-probe), de magnetometer (SentiMag) en visueel (blauw en zwart-bruine kleur). De gedetecteerde klieren worden uitgesneden en vervolgens meegenomen naar de Universiteit van Twente. Daar wordt elke klier met een kwantitatieve magnetometer gemeten (dit om de hoeveelheid ijzer in de klier te bepalen). Na de meting met de magnetometer worden de klieren naar het pathologielab gestuurd voor verdere analyse (gebruikelijke procedure). De pathologische analyse is geen extra procedure die onderdeel uitmaakt van de studie.

Zoals reeds vermeld in E9 is er een kans op het ontstaan van huidverkleuring
(tatoeage) na de injectie van Sienna+. Echter, huidverkleuring is met name een
probleem bij het gebruik van de patent blauwe kleurstof en niet bij het gebruik
van een magnetische tracer. In eerdere studies (paragraaf 1.3 en 1.4 in het
protocol) hebben we gebruik gemaakt van een magnetische tracer die
vergelijkbaar is met Sienna+, genaamd Endorem. Injectie van Endorem resulteerde
in een minimale verkleuring van de huid in slechts 6 van de 51 patiënten.

Een ander potentieel risico is het ontwikkelen van de bijwerkingen, zoals
overgevoeligheidsreacties (huiduitslag, jeuk en duizeligheid), na de injectie
van Sienna+. Echter, patiënten die een intraveneuze injectie kregen met
Resovist (een magnetische tracer die sterk overeenkomt met Sienna+) in een
aanzienlijk hogere dosis toonde slechts 1% van de gevallen bijwerkingen. In
deze studie is de kans voor het ontwikkelen van bijwerkingen aanzienlijk lager,
aangezien Sienna+ lokaal wordt geinjecteerd in een aanzienlijk lagere dosis.
Tevens zal een groot deel van de tracer operatief worden verwijderd op het
moment dat de klieren worden weggesneden.

Sienna+ is getest en beoordeeld zoals gespecifeerd in EN 10993-1:2009 op basis
van de opgegeven plaats van injectie. Sienna+ toonde geen ernstige schade na
injectie.

De verkregen CE-markering van Sienna+ is een bewijs dat er, naast de kans op
huidverkleuring (tatoeage), geen extra risico's voor de deelnemers zijn.