Het effect van ijzertabletten op de productie van mogelijk schadelijke stoffen door darmbacteriën

Chronisch nierfalen (CKD) in de verschillende stadia heeft een geschatte
prevalentie van 8-16% wereldwijd, wat het tot een wereldwijd
gezondheidsprobleem maakt. Patiënten met CKD en verlies van nierfunctie hebben
een verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit. De riscio*s van CKD worden
toegeschreven aan *uremie*, een verhoogde concentratie van uremische toxines in
het plasma, als het gevolg van een verminderde nierfunctie. Recent werd
duidelijk dat er een colo-renale as bestaat, die uremie associeert met een
veranderde darmmicrobiotasamenstelling en metabolisme. Hieronder vallen een
afname van gezonde groepen darmbacteriën, een toename van mogelijk pathogene
groepen darmbacteriën en een toename in de productie van uremische toxines.
Eiwitafbraak door de darmmicrobiota is een belangrijke bron van deze uremische
toxines.
Er is een hoge prevalentie van bloedarmoede bij patiënten met CKD, dit als
gevolg van chronische ontsteking. Om bloedarmoede te herstellen worden
patiënten meestal behandeld met ijzer, oraal of parenteraal. Onze eerdere
experimenten in een in vitro model van de humane dikke darm hebben laten zien
dat het toevoegen van ijzer aan een humane darmmicrobiota ervoor zorgde dat de
samenstelling veranderde en dat de eiwitafbraak toenam. Dit resulteerde in een
relatief toxisch metaboloom. Daarnaast hebben we recent onderzocht wat het
effect is van eiwitinname op de plasma uremische toxine concentraties in
gezonde vrijwilligers. Deze vrijwilligers werden gerandomiseerd voor een
voeding met hoog-eiwitinname of voor een voeding met laag-eiwitinname,
gedurende 2 weken. In de groep met een hoge eiwitinname vonden we een
significante toename in de plasmaconcentratie van indoxylsulfaat en een
significante toename van indoxylsulfaat, indoxylglucuronide, kynureninezuur,
quinolinezuur en p-cresylsulfaat in de urine. Dit is vergelijkbaar met de
resultaten van een studie bij muizen. Tezamen roept dit de vraag op of de
toediening van oraal ijzer aan patiënten met CKD bijdraagt aan de eiwitafbraak
door de darmmicrobiota en of dit leidt tot een verhoogde productie van
uremische toxines. Alhoewel het nog niet helemaal duidelijk is of uremische
toxines betrokken zijn bij de processen die leiden tot progressie van de
ziekte, is wel aangetoond dat p-cresol en indolderivaten (de meest
bestudeerde uremische toxines) geassocieerd zijn met mortaliteit, hart- en
vaatziekten en progressie van CKD.

Dit onderzoek bestudeert het effect van orale ijzertoediening op de
concentratie van uremische toxines in het plasma, afkomstig uit de dikke darm,
in predialyse patiënten met CKD en ijzertekort. De belangrijkste
onderzoeksvragen om te beantwoorden zijn:

1. Zorgt orale ijzertoediening bij predialyse CKD patiënten ervoor dat de
concentratie uremische toxines in het plasma toeneemt?
2. Stimuleert orale ijzertoediening de eiwitafbraak door de darmmicrobiota in
predialyse CKD patiënten?
3. Wat is het effect van orale ijzertoediening op de samenstelling van de
darmmicrobiota in predialyse CKD patiënten?
4. Herstelt de darmmicrobiota na de interventie met ijzer zich naar de situatie
voor interventie?

Longitudinale studie

Wat betreft de behandeling met ferrofumaraat zijn er geen extra risico*s
verbonden aan het deelnemen aan deze studie. Het is namelijk een standaard
therapie voor ijzerdeficiënte predialyse CKD patiënten, die ze ook krijgen
wanneer ze niet deelnemen aan de studie. Om compleet te zijn noemen we hier de
bijwerkingen zoals beschreven in het Farmacotherapeutisch kompas (online;
6-11-2014);
Vaak (1-10%): lichte obstipatie. Soms (0,1-1%): diarree. Zelden (0,01-0,1%):
allergische huidreacties (zoals huiduitslag, urticaria, jeuk, erytheem,
fotosensibilisatie). Verder zijn gemeld: misselijkheid, maagpijn, braken,
anorexie, zwartkleuring van de feces.

Deelname aan deze studie vraagt het afnemen van 8 extra bloedmonsters (3-6 ml)
over een periode van 4 maanden. Het betreft daarnaast de verzameling (en
kortdurende opslag) van ontlasting op 9 tijdspunten en het bijhouden van een
eenvoudig voedingsdagboekje op diezelfde tijdspunten. Er worden alleen
patiënten uit de regio van Nijmegen geïncludeerd, het is daarom mogelijk om de
patiënten thuis te bezoeken om bloed af te nemen en verzamelde ontlasting op te
komen halen. Dit beperkt het aantal keren dat de patiënt naar het ziekenhuis
moet komen. Het risico en de belasting voor de patiënt kan daarom als minimaal
worden gezien. Predialyse CKD patiënten met ijzertekort is de meest relevante
groep om dit onderzoek bij uit voeren, omdat zij het meest gevoelig zijn voor
een toename in uremische toxine concentraties, die niet efficiënt kunnen worden
verlaagt door de nieren.