Een multicenter, open-label fase 1 dosisescalatie studie met uitbreiding, van LOP628, intraveneus toegediend bij volwassen patiënten met cKit-positieve tumoren en acute myeloïde leukemie

Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) zijn de meest voorkomende
mesenchymale tumoren van het maagdarmkanaal. GIST*s zijn maligne tumoren,
meestal als gevolg van activerende mutaties in de receptor tyrosinekinase cKit
(CD117) of de platelet derived growth factor receptoren * (PDGFR*). Meer dan
90% van de GIST tumoren zijn cKit positief. Momenteel zijn er geen standaard
therapeutische opties beschikbaar voor patiënten met GIST die op eerdere
behandeling met imatinib en sunitinib hebben gefaald.

Kleincellig longcarcinoom (SCLC) is een zeer agressieve tumor, goed voor
ongeveer 14% van alle longkankers. Hoewel SCLC is zeer goed reageert op de
eerste behandeling, krijgen de meeste patiënten een relatief resistent recidief.

Activerende mutaties in cKit zijn gemeld bij acute myeloïde leukemie (AML). De
klinische en prognostische betekenis van cKit mutaties in AML is onduidelijk.

LOP628 is een anti-cKit gehumaniseerd IgG1 / * antilichaam, geconjugeerd aan
MCC-DM1, maytansine en een niet-splitsbaar verbindingsstuk, hetgeen leidt tot
een antilichaam-geneesmiddel conjugaat (ADC). Het antilichaam gedeelte, LMJ729,
bindt specifiek aan cKit met hoge affiniteit. LOP628 vertoont als monotherapie
krachtige anti-tumor activiteit in GIST, SCLC en AML xenograftmodellen.
Bijgevolg is de LOP628 activiteit niet afhankelijk van het blokkeren van de
cKit activering of signalering, maar is afhankelijk van de DM1 lading.

Dit is het eerste onderzoek van LOP628 bij de mens; er is geen voorafgaande
klinische ervaring.

Primaire doelstelling: het schatten van de MTD / RDE van LOP628 in
respectievelijk solide tumoren en AML

Secundaire doelstellingen:
- het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van LOP628
- het bepalen van farmacokinetisch profiel van LOP628
- het beoordelen van het ontstaan anti-LOP628 antistoffen na een of meer
intraveneuze infusies van LOP628
- het bepalen van de voorlopige antitumor activiteit van LOP628 bij patiënten
met SCLC, GIST en AML

Een fase I, multi-center, open-label studie om de MTD / RDE en veiligheid van
intraveneuze LOP628 te bepalen, toegediend om de 21 dagen, bij patiënten met
cKit-positieve gevorderde solide tumoren en cKit-positieve AML.
De studie begint met een dosisescalatie deel om de MTD / RDE te bepalen bij
patiënten met cKit-positieve gevorderde solide tumoren. Tijdens het expansie
deel zal LOP628 worden gedoseerd op de MTD, of op een lager RDE. Als de MTD /
RDE is bepaald bij patiënten met gevorderde solide tumoren, zal de dosering
worden begonnen in 2 dosis expansie armen, een bestaande uit patiënten met
cKit-positieve GIST en een bestaande uit patiënten met cKit-positieve SCLC.
Een dosisescalatie arm, bestaande uit patiënten met cKit-positieve AML zal
beginnen op ten minste een dosisniveau onder de MTD / RDE geïdentificeerd in
solide tumoren. Als de MTD / RDE is bepaald bij patiënten met cKit-positieve
AML, zullen patiënten met AML worden geïncludeerd in een additionele
dosisexpansie arm in de RDE (aanbevolen dosering voor expansie) in die ziekte.
LOP628 zal worden toegediend totdat de patiënt onaanvaardbare toxiciteit of
progressieve ziekte krijgt.
Ongeveer 105 patiënten worden in deze studie geïncludeerd. Ongeveer 21
patiënten met solide tumoren en 12 AML patiënten worden tijdens de
dosisescalatie verwacht.
Aanvullende patiënten worden geïncludeerd in het dosis expansiedeel van de
studie om ongeveer 30 patiënten met respectievelijk GIST en SCLC en ongeveer 20
patiënten met AML te behandelen.
Een adaptief Bayesian Logistic Regressie Model met Escalatie met Overdosis
Controle zal tijdens de dosisescalatie worden gebruikt om de MTD of RDE te
bepalen.

LOP628 1x per 3 weken intraveneuze toediening Startdosering is 0.3 mg/kg

In vergelijking met een reguliere behandeling zullen meer en vaker testen en
onderzoeken plaatsvinden. Voor de veiligheid van de patiënt worden er meer
ECG's gemaakt, wordt vaker bloed afgenomen, zijn er extra oogonderzoeken en zal
de patiënt vaker naar het ziekenhuis moeten komen. Bij aanvang van de studie
wordt een tumor biopsie of beenmerg biopsie uitgevoerd. Om het effect op de
tumor beter te kunnen beoordelen, worden CT-of MRI-scans vaker uitgevoerd. In
het algemeen zal de duur van het bezoek aan het ziekenhuis 1 tot 3 uur zijn
vanwege de extra testen en onderzoeken die worden gedaan. De frequentie van de
verschillende testen wordt verder beschreven in bijlage B van de
patiëntinformatie.
Risico's zijn de mogelijke bijwerkingen van de studiemedicatie en die uit de
onderzoeksprocedures die de patiënt moet ondergaan.
Op basis van dierproeven en ervaring met vergelijkbare middelen zijn de
volgende bijwerkingen van LOP628 te verwachten;
- Infusiereacties, direct na toediening, Bij dieren verdwijnt deze reactie
ongeveer 1-4 uur na de infusie.
- Vermindering van het aantal bloedcellen (rode, witte en bloedplaatjes).
- Stijging van de leverenzym waarden
- Oogtoxiciteit (hoornvlies). bij dieren gezien inde hoogste dosering.
Oogtoxiciteit komt zeldzaam voor en is reversibel gebleken.


De risico's worden verder beschreven in de patiënteninformatie.