Bloed dendritische cellen (DC) voor patiënten met een stadium III melanoom

Voor gemetastaseerde melanoom patiënten is er geen standaard therapie, behalve
chirurgie, die een positief effect heeft op de overleving van deze patiënten.
Daarom is er in Nederland de consensus dat adjuvante therapie voor melanoom
patiënten gegeven moet worden in trial verband. We hebben immunotherapie
onderzocht en meer dan 300 patiënten met een dendritische cel (moDC) vaccin
gevaccineerd. Het is gebleken dat DC toediening veilig is en minimale
bijwerkingen heeft. We zagen dat langdurige tumor specifieke T-cel-gemedieerde
immunologische reacties zijn duidelijk gekoppeld aan een verhoogde progressie
vrije en totale overleving.
Tot dusver meeste zijn er monocyt-afgeleide DC (moDC) voor DC vaccinatie van
kankerpatiënten gebruikt. We zagen een toename van de mediane overleving in
stadium lll melanoom patiënten gevaccineerd met moDC in een adjuvante setting
in vergelijking met zorgvuldig geselecteerde historische controles (64 vs 31
maanden, p = <0,02). Echter, moDC zijn niet de optimale bron van DC voor DC
vaccinatie studies, vanwege het langdurige kweken en de producten díe nodig
zijn om uitgerijpt moDC te verkrijgen. Perifeer bloed DC zijn een goed
alternatief, omdat ze geen uitgebreide kweek nodig hebben. We hebben onlangs
een klinische studie bij stadium lV melanoom patiënten die met pDC gevaccineerd
zijn afgerond. De resultaten van zowel immunologische uitkomst als klinisch
resultaat zijn veelbelovend. Daarnaast worden momenteel de eerste patiënten
gevaccineerd met uit het bloed afkomstige myeloide DC. Ook bij deze patiënten
hebben we al tumor-specifieke T cel reacties waargenomen. Samenvattend hebben
we aangetoond dat het haalbaar is om bloed pDC en myDC te gebruiken en dat deze
cellen kunnen worden geactiveerd en beladen met peptiden voor injectie in
patiränten met kanker. Op basis van in vitro gegevens en klinische studies,
veronderstellen we dat de combinatie van bloed myDC en pDC een sterkere
anti-tumor immuunrespons induceren. Het doel van deze studie is om de
biodistributie van bloed DC te onderzoeken met behulp van een nieuwe
imaging-technologie (19F-MRl) en de immunogeniciteit van aparte en
gecombineerde pDC en myDC vaccinaties.

Dit is een interventie-studie en de primaire doelstelling is de
immunogeniciteit van de aparte ingespoten en gecombineerde pDC en mDC
vaccinaties. De secundaire doelstellingen zijn de biologische verdeling, de
veiligheid, de kwaliteit van leven en de totale overleving.

Dit is een interventie studie.

Patiënten met melanoom krijgen een injectie bestaande uit tumor peptide beladen pDC (arm A, n=7), myDC (arm B, n=7) of de combinatie pDC/myDC (arm C, n=7). De vervolg vaccinaties worden uitgevoerd volgens het protocol: 2 tweewekelijkse vaccinaties van intranodal injecties met pDC, myDC of de combinatie van pDC en myDC. Na elke vaccinatie wordt er bloed afgenomen om proliferatieve en humorale reacties te meten tegen KLH en de tumor specifieke immuunrespons zal gemeten worden. Na de vaccinaties wordt een DTH met peptide beladen bloed DC uitgevoerd waaruit biopten worden genomen voor de T-cel-analyse. Als patiënten geen progressie van hun ziekte hebben, zal deze cyclus herhaald worden met een interval van 6 maanden tot een totaal van drie cycli. Als een tumor recidief optreedt zal er een biopsie worden genomen voor laboratorium evaluatie.

Gebaseerd op de ervaring met de pDC en myDC toedieningen apart, verwachten we
dat ook de gecombineerde toediening van beide DC sybtypen goed verdragen zal
worden. Gebruikelijke en te verwachten bijwerkingen van toedieningen van
dendritische cellen zijn milde griepachtige symptomen, niet groter dan CTCAE
graad 1. Bij de huidtest zal een kleine hoeveelheid vaccine in de huid van de
rug gespoten worden, dit kan een lokale reactie op de inspuitplek geven met
roodheid, zwelling en jeuk. Patiënt materiaal (bloed, lymfeklieren en de huid
en tumor biopten) zal worden gevraagd tijdens de huidige studie.