Vrij circulerend tumor-DNA in patiënten die cytoreductieve chirurgie en HIPEC ondergaan vanwege peritoneale metastasen van colorectaal carcinoom. Een haalbaarheidsstudie.

Peritonitis carcinomatosa (PC) van colorectale origine komt bij 13% van de
patienten voor ten tijde van de diagnose en ontstaat na primaire resectie bij
nog eens 25%. De prognose zonder agressieve therapie is slecht. Zonder
behandeling is de mediane overleving ongeveer drie maanden. Cytoreductive
chirurgie gecominbeerd met HIPEC (hypertherme intraperitoneal chemotherapy)
verlengt de overleving bij peritoneaal gemetastaseerd gastro-intestinale en
gynaecologische carcinomen. Mediane overleving van patienten met PC van
colorectale origine verbeterd naar mediaan 21-30 maanden met 50% 5-jaars
overleving na HIPEC chirurgie.

Patient selectie is lastig voor patienten die cytoreductieve chirurgie en HIPEC
ondergaan. In opzet curatieve cytoreductie chirurgie en HIPEC wordt alleen
bereikt in patienten met beperkte peritoneale metastasen, gedefinieerd door de
PCI (Peritoneal Carcinomatosis Index) en de meer recent ingevoerde PSDSS
(Peritoneal Surface Disease Severity Scale). Een groot nadeel van beide
scoringssystemen is dat beide uitgaan van intraoperatieve bevindingen. Hetgeen
resulteert in 23.4% onnodige exploratieve laparotomieen. Preoperatieve
beeldvorming middels CT-scan onderschat vaak de hoeveelheid peritoneale
metastasen er zijn in de buik. De sensitiviteit van CT in het aantonen van
tumor noduli kleiner dan 0,5 centimeter is slechts 11%.

Een gebied van interesse is om de detectie van recidief peritoneale metastasen
na cytoreductieve chirurgie en HIPEC te verbeteren. Een recente studie laat
zien dat 46% van patienten die curatief zijn behandeld met cytoreductieve
chirurgie en HIPEC een recidief krijgen, waarvan 43% locoregionaal, 26% nieuwe
afstandsmetastasen en 31% beiden. Optimale behandeling van locoregionale
recidieven is re-HIPEC en cytoreductieve chirurgie, mits de metastasen niet te
uitgebreid zijn.
Postoperatieve follow-up van patienten wordt routinematig elke 3 maanden
uitgevoerd met lichamelijk onderzoek, serum levels van CEA (tumormarker) en
tweejaarlijks een CT scan van het abdomen en de thorax. De tumor marker CEA
heeft slechts een sensitiviteit van 30 tot 40% en een specificiteit van 87% in
het aantonen van recidief. Normale serum levels CEA worden in ongeveer 50% van
de kankers gevonden preoperatief en deze stijgen vaak ook niet indien de ziekte
recidiveert. Indien recidieven of afstandsmetastasen ontstaan, dan loopt CEA
gemiddeld 5 maanden achter vergeleken met CT-beeldvorming.
Beeldvorming met (PET)/CT of MRI geeft ook niet accuraat de PC weer totdat de
ziekte in een vergevorderd stadium is gekomen. Standaard follow-up met CEA en
CT-scan resulteert vaak in een te late diagnose, waardoor de verdere
behandelopties worden beperkt.

In de laatste tien jaar zijn er studies gepubliceerd die de diagnostische en
prognostische waarde van vrij circulerend tumor DNA (ctDNA) evalueren. ctDNA is
te vinden in de bloedstroom van patienten met kanker. Het precieze mechanisme
hierachter is nog niet beschreven. Het is dus mogelijk om in het bloed van
patienten genetische en epigenetische veranderingen van verschillende soorten
kanker te identificeren. Voor colorectaal kanker zijn er verschillende DNA
mutaties ontdekt die van prognostische en diagnostische waarde bleken. Ook
blijkt het analyseren van ctDNA waardevol bij follow-up van patienten na
resectie van de primaire tumor.
In 73% van de patienten met een primaire, niet-gemetastaseerd tumor werd ctDNA
aangetoond en tot wel 95% in patienten met gemetastaseerde ziekte. KRAS mutatie
in ctDNA had een sensitiviteit van 87.2% en een specificiteit van 99.2%. In
gezonde patienten en patienten met colitis ulcerosa was geen ctDNA te
detecteren. De waarde van ctDNA is ook aangetoond bij andere adenocarcinomen
zoals pancreascarcinoom. Na chirurgie daalde de levels van ctDNA en bij
follow-up voorspelde het recidief van de ziekte gemiddeld 6.5 maand eerder dan
CT.

Eerdere studies hebben zich ook gefocussed op analyse van circulerende
tumorcellen en DNA-fragmenten. Een groot voordeel van ctDNA is de specificiteit
voor mutaties die in de individuele patient aanwezig zijn. Deze mutaties zijn
te vinden in het chirurgisch verwijderde preparaat. Hierdoor is het minder
vatbaar voor fout-positieven, zoals wel geziend wordt bij DNA fragmentatie.
ctDNA is technisch ook meer haalbaar vergeleken met analyse van circulerende
tumorcellen, omdat ze makkelijk uit het bloed te 'vangen' zijn.

ctDNA zou een waardevolle prognostische of diagnostische marker kunnen zijn
voor patienten met peritoneale metastasen.

Het doel van dit onderzoek is de 'feasibility' (ofwel de haalbaarheid) van
ctDNA aan te tonen in patienten die cytoreductieve chirurgie en HIPEC ondergaan
door levels van ctDNA te meten.

De studie is feasible indien:
-bij minimaal 70% van de patienten gemuteerd ctDNA gedecteerd kan worden
preoperatief (ctDNA status correleert met DNA mutaties van het
resectiepreparaat)
-bij minimaal 50% van de patienten bij wie preoperatief ctDNA gedecteerd is,
postoperatief een kwantitatieve daling van ctDNA zichtbaar is

Indien deze studie feasible blijkt, zal er een prospectieve multicenter cohort
studie worden opgezet om de prognostische waarde van ctDNA te onderzoeken.

Op twee momenten wordt er tijdens reguliere bloedafname twee extra buizen
(2*9mL) afgenomen om de hoeveelheid circulerend tumor DNA (ctDNA) te
onderzoeken.

De momenten van afname zijn:
-veneus bloed (18mL) preoperatief (nadat patient onder narcose is)
-veneus bloed (18mL) vroeg postoperatief (na ongeveer 4 weken)

Minimaal risico op minimale complicaties gerelateerd aan venapunctie
-Hematoom
-Vasovagale collaps (bij angst)
-Pijn