Bepaling van tobramycine serum concentraties bij Intensive Care patiënten die behandeld worden met SDD: een prospectieve studie.

Selectieve darm decontaminatie (SDD) heeft als voornaamste doel het risico op
nosocomiale pneumonie en candidaemie te reduceren. Daarnaast wordt een toename
van antibiotica resistentie door verminderd gebruik van antibiotica voor deze
infecties voorkomen. Door het elimineren van aërobe potentieel pathogene
micro-organismen (PPM) en gisten uit de oropharnyx en tractus digestivus raakt
de keelholte niet meer gekoloniseerd met PPM en neemt de kans op een
nosocomiale pneumonie door micro-aspiratie af. Door het vroegtijdig elimineren
van gisten uit de tractus digestivus wordt algemene kolonisatie (luchtwegen,
wonden, urinewegen) bestreden en daarmee neemt de kans op candidaemie af.
Binnen het Martini ziekenhuis krijgen alle patiënten die op de IC en Medium
Care-IC worden opgenomen met een verwachte opnameduur van > 72 uur en/of
verwachte beademingsduur van > 48 uur behandeling met SDD. Indien bij een
patiënt geen SDD gestart is ivm het vermoeden dat de patiënt * 72 uur weer de
IC verlaat en de patiënt toch langer blijft dan 72 uur wordt alsnog de SDD
gestart.

Het SDD protocol bestaat uit een combinatie van colistine/polymyxine E,
tobramycine en amfotericine B die bij beademde patiënten in de mondholte wordt
aangebracht in een 2% concentratie in orabase pasta, en in het maag-darmkanaal
wordt toegepast middels een suspensie met dezelfde middelen via de maagsonde.
Bij onbeademde patiënten wordt de mond gespoeld met de suspensie en vervolgens
doorgeslikt. Hiermee wordt de gehele tractus digestivus (vermits intact)
gedecontamineerd. Verder wordt er een korte intraveneuze antibioticumkuur
gegeven gedurende de eerste vier dagen om opkomende primaire endogene infecties
te behandelen of te voorkomen. De korte intraveneuze antibioticakuur wordt
alleen toegediend indien er niet om andere redenen al antibiotica worden
gegeven.

Er wordt gesteld dat tobramycine na orale toediening niet tot minimaal wordt
geresorbeerd, waardoor systemische tobramycine serum concentraties niet te
verwachten zijn. Detecteerbare tobramycine serum concentraties (>0.05 mg/L)
zijn echter beschreven bij patiënten die SDD toegediend krijgen en worden
gerelateerd aan een verminderde maag darm barrière bij sepsis, shock of na
grote buik operaties. Een verminderde nierfunctie is gerelateerd aan een
verminderde systemische klaring van tobramycine en kan dus leiden tot
aanhoudende hoge serum concentraties en/of stapeling van systemische
tobramycine. Tot op heden is er in het Martini ziekenhuis nog geen beleid met
betrekking tot het afnemen van tobramycine serum concentraties bij patiënten
met een verhoogd risico op systemische absorptie van tobramycine. Bepaling van
de tobramycine serum concentratie vindt alleen plaats bij patiënten met een
verhoogd risico op verminderde eliminatie van tobramycine, dus patiënten die
CVVH ondergaan, (intermitterend) gedialyseerd worden of een eGFR <30 ml/min
hebben (conform SWAB richtlijn). Tevens is er in het Martini ziekenhuis (en
landelijk) nog geen eenduidig beleid over de handelswijze bij aangetoonde hoge
tobramycine serum concentraties.

Recent hebben wij bij een IC patiënte die behandeld werd met SDD hoge
tobramycine serum concentraties gevonden (>2 mg/L). Omdat deze patiënte niet
behandeld werd met systemische tobramycine kan er worden geconcludeerd dat er
absorptie van de tobramycine uit de SDD heeft plaatsgevonden. De betreffende
patiënte had diverse risicofactoren voor verhoogde absorptie en verminderde
eliminatie van tobramycine. De aanhoudende SIRS, sepsis,
nierfunctiestoornissen, grote buik OK en meerdere toedienroutes van SDD
(mondpasta, suspensie en zetpil) hebben mogelijk allemaal bijgedragen aan de
hoge systemische tobramycine serum concentraties.

Vanuit de systemische toepassing van tobramycine is bekend dat de hoogte van de
dalserum concentratie een maat is voor de kans op het optreden van
nefrotoxiciteit. In de SWAB TDM monografie tobramycine, welke gericht is op IV
toediening van tobramycine, wordt gesteld dat bij een dalserum concentratie
hoger dan 2 mg/L de dosering tobramycine aangepast dient te worden. Bij een
tobramycine serum concentratie tussen 1 en 2 mg/L is mogelijk
dosisoptimalisatie nodig. Het is dus aannemelijk dat patiënten die als gevolg
van SDD hoge tobramycine serum concentraties hebben (> 2 mg/L) een toegenomen
kans hebben op het optreden van nefrotoxiciteit en ototoxiciteit.

Het doel van deze studie is het inzichtelijk maken in welke mate er klinisch
relevante systemische absorptie van tobramycine plaatsvindt (met als gevolg een
tobramycine serum concentratie > 1,0 mg/L) bij IC en Medium Care IC patiënten
die behandeld worden met SDD.
Daarnaast is het doel van dit onderzoek om inzicht te krijgen in risicofactoren
die mogelijk bijdragen aan een toegenomen kans op absorptie van tobramycine bij
het gebruik van SDD.

Het onderzoek betreft een observationeel cohort onderzoek. Het cohort bestaat
uit alle IC patiënten en Medium Care IC patiënten die tussen 1 februari 2016 en
31 december 2016 behandeld worden met SDD. Bij deze patiëntencategorie zal
maximaal 4x (op dag 3, 7, 10 en 14 na start van SDD) een tobramycine serum
concentratie worden bepaald met behulp van een immunoassay van Roche, de
analysemethode die daarvoor momenteel al gebruikt wordt. Dit serum wordt
verkregen door middel van afname van een extra buisje bloed uit de arterielijn,
gedurende de standaard bloedafname ronde om 6.00 uur.

Het afnemen van bloed uit de arterielijn is een handeling die dagelijks
meermaals wordt uitgevoerd op de IC. Elke patiënt krijg standaard een
arterielijn bij opname op de IC, omdat de IC patiënt per definitie een vitaal
bedreigde patiënt is. Het IC personeel is zeer bekwaam in het uitvoeren van
dergelijke handelingen. Er zijn daarom geen extra risico*s aan dit onderzoek
verbonden.
De belasting van de patiënten is gering, aangezien er slechts maximaal 4 keer
bloed uit een arterielijn wordt afgenomen ten behoeve van dit onderzoek. Elke
IC patiënt krijgt standaard bij opname een arterie lijn (= medisch beleid) en
daarnaast wordt bij elke IC patiënt dagelijks om 6.00 uur *s ochtends bloed
afgenomen. Bij dit onderzoek wordt slechts maximaal 4 keer een extra buis bloed
afgenomen uit de al aanwezige arterielijn. De patiënt hoeft dus niet extra
geprikt te worden voor dit onderzoek.
Hoge tobramycine serum concentraties zorgen voor een risico op onder andere
nierfunctiestoornissen. Het is daarom belangrijk dat hoge tobramycine serum
concentraties vroegtijdig gesignaleerd worden. De uitkomsten uit dit onderzoek
zijn daarom van belang voor toekomstig medisch handelen. Om bovengenoemde reden
is dit onderzoek in het licht van de belasting en/of risico*s voor de patiënten
die deelnemen gerechtvaardigd.