Een fase II, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, parallelgegroepeerd, placebogecontroleerd onderzoek ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en klinische werkzaamheid van MT-1303 bij deelnemers met matige tot ernstige actieve ziekte van Crohn

Sfingosine 1-fosfaat (S1P), een multifunctionele fosfolipide-mediator, ontstaat
uit sfingosinekinase en bindt vijf typen G-proteïnegekoppelde S1P-receptoren
(S1P1-, S1P2-, S1P3-, S1P4- en S1P5-receptoren). Het is bewezen dat S1P en de
S1P-receptor een cruciale rol spelen in het verdwijnen van lymfocyten uit
secundaire lymfoïde organen, omdat is waargenomen dat bij muizen lymfocyten
zonder lymfocytisch S1P1 niet in staat waren om uit secundaire lymfoïde organen
weg te gaan richting periferie.

Fingolimod (FTY720), de beste modulator in zijn klasse voor S1P-receptoren, is
op grote schaal op de markt gebracht en heeft een goede werkzaamheid aangetoond
bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS). De actieve
metaboliet, fingolimod-fosfaat, neemt S1P1-receptoren intensief op en werkt als
functionele antagonist bij lymfocytische S1P1-receptoren. Op die manier remt
fingolimod het vertrek van S1P1-afhankelijke lymfocyten uit secundaire lymfoïde
organen naar de periferie, vermindert het de hoeveelheid circulerende
lymfocyten (inclusief autoreactieve T-cellen) en vertoont immunomodulerende
effecten. Over fingolimod is echter gemeld dat het een lichte verlaging van de
hartslag van voorbijgaande aard veroorzaakt, die waarschijnlijk verband houdt
met de agonistische activiteit bij S1P1- en S1P3-receptoren op atriale
myocyten. Volgens de samenvatting van de productkenmerken voor fingolimod is de
tijd die nodig is voor het bereiken van de piekplasmaconcentratie (tmax) van
fingolimod ongeveer 12-16 uur, en er is dus geen duidelijke correlatie tussen
tmax en het tijdstip van bradycardie. De reden voor deze discrepantie is nog
niet helemaal opgehelderd, maar vermoed wordt dat het te maken heeft met de
verschillen in kinetiek tussen het bezetten en het opnemen van receptoren; de
meest aannemelijke verklaring is dat het opnemen van S1P1/3-receptoren bij
atriale myocyten zich sneller voltrekt (d.w.z. binnen 6 uur na de startdosis)
dan bij lymfocyten. De opgenomen receptoren bij atriale myocyten worden niet
langer blootgesteld aan fingolimod, en om die reden is het onwaarschijnlijk dat
later dan 6 uur na de dosis bradycardie optreedt.

MT-1303 is ontdekt door MTPC en ontwikkeld als een selectieve S1P-receptor, in
de hoop dat het minder bijwerkingen heeft dan fingolimod. MT-1303 wordt
effectief omgezet in de actieve metaboliet (S)-MT-1303-P in vivo. Bij mensen
vertoont (S)-MT-1303-P een grotere selectiviteit voor de S1P1-receptoren en het
heeft geen duidelijke affiniteit voor humane S1P2/3-receptoren. De lange
halfwaardetijd (bij mensen ongeveer 380-400 uur) van MT-1303 en MT-1303-P geeft
aan dat beide langzaam accumuleren naar steady-state in een periode van
ongeveer 10 weken [19] (accumulatieratio 16-29 voor MT-1303 en 7-10 voor
MT-1303-P). Dit farmacokinetische profiel pleit in het voordeel van behandeling
met MT-1303, omdat lage startdoses MT-1303 weinig effect zullen hebben op de
hartslag en geleidelijke desensibilisatie kan worden verwacht gedurende de
weken waarin accumulatie plaatsvindt, waardoor dosistitratie niet meer nodig is.

Orale toediening van MT-1303 remt de ontwikkeling van colitis, geïnduceerd door
adoptieve overdracht van CD4+CD45RB-rijke T-cellen bij muizen met ernstige
gecombineerde immunodeficiëntie (SCID), een diermodel van inflammatoire
darmziekte (IBD) [19]. Bovendien is MT-1303 effectief bij diermodellen voor
multiple sclerose, psoriasis en systemische lupus erythematosus (SLE). Deze
resultaten duiden op een therapeutisch potentieel van MT-1303 voor IBD, RRMS,
psoriasis en SLE, terwijl het effect op de hartslag kleiner wordt ingeschat dan
dat van fingolimod.

Het werkingsmechanisme van MT-1303, de potentiële modulatie van fysiologische
en pathologische routes en het veiligheidsprofiel zijn aanleiding voor nader
onderzoek met MT-1303 bij inflammatoire en auto-immuunziekten bij mensen.

Primaire doelstellingen
• Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van MT-1303 bij patiënten
met matige tot ernstige actieve ziekte van Crohn
• Het evalueren van de klinische werkzaamheid van MT-1303 bij patiënten met
matige tot ernstige actieve ziekte van Crohn.

Secundaire doelstellingen
• Het verkennen van de farmacokinetiek van MT-1303 bij patiënten met matige tot
ernstige actieve ziekte van Crohn
• Het verkennen van de farmacodynamiek van MT-1303 bij patiënten met matige tot
ernstige actieve ziekte van Crohn.

Dit is een fase II, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind,
parallelgegroepeerd, placebogecontroleerd onderzoek ter evaluatie van de
veiligheid, verdraagbaarheid en klinische werkzaamheid van MT-1303 bij
patiënten met matige tot ernstige actieve ziekte van Crohn.

Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van maximaal 4 weken, een
behandelingsperiode van 14 weken en een follow-up periode van 12 weken, met
daarin 10 geplande bezoeken. Na screening worden er 80 geschikte patiënten 1:1
willekeurig toegewezen om MT-1303 0,4 mg te krijgen of een vergelijkbaar
placebo. Het onderzoeksmiddel moet 's ochtends worden ingenomen, elke dag op
ongeveer hetzelfde tijdstip behalve bij bezoek 2 (de eerste dag van de
behandeling) waarin de deelnemers het onderzoeksmiddel op de afdeling in het
ziekenhuis krijgen en tenminste 48 uur worden gevolgd via een Holter-ECG (1 uur
pre-dosis) waarvan de eerste 6 uur post-dosis plaatsvinden in het ziekenhuis
(bezoek 2). Bij bezoek 4 en 7 vindt gedurende 24 uur een post-dosis Holter-ECG
plaats (week 4 en 14 respectievelijk).

Deelnemers die de placebogecontroleerde behandelingsperiode van 14 weken
afronden, hebben wellicht de optie om deel te nemen aan het open-label
verlengingsonderzoek (MT-1303-E14) volgend op de behandelingsperiode. Tijdens
het verlengingsonderzoek krijgen alle deelnemers MT-1303 0,4 mg gedurende
maximaal 36 weken, ongeacht de behandeling die ze kregen in MT-1403-E13.
Deelnemers die niet in aanmerking komen voor het verlengingsonderzoek doorlopen
een veiligheidsopvolgingsperiode van 12 weken in MT-1303-E13.

Routinematige veiligheidsevaluaties (12-afleidingen ECG, vitale functies,
klinische veiligheidslaboratoriumtests en lichamelijk onderzoek) en
bijwerkingen worden tijdens de behandelingsperiode regelmatig vastgelegd.
Daarnaast wordt gebruik gemaakt van het scoresysteem CDAI (activiteitsindex
voor de ziekte van Crohn) voor het beoordelen van de klinische respons en
klinische remissie na de behandeling.

Gelijktijdig gebruik van oraal 5-aminosalicylaat (5-ASA), oraal corticosteroïde
in beperkte doses en niet-parenterale therapeutische voeding voor de
behandeling van de ziekte van Crohn is toegestaan.

Behandelingsperiode: Geschikte patiënten worden willekeurig toegewezen aan een behandeling van 14 weken met - eenmaal daags een orale capsule met 0,4 mg MT-1303 of - eenmaal daags een vergelijkbare placebo

Het onderzoek is zorgvuldig opgezet met het oog op met minimaliseren van
bekende en potentiële risico's voor de deelnemers; alle deelnemers worden
gescreend om de kans op en de impact van die risico's zo klein mogelijk te
houden. Daarnaast zorgen veiligheidsmonitoring tijdens de behandeling en
perioden van veiligheidsopvolging voor alle deelnemers ervoor dat onvoorziene
effecten van deelname aan het onderzoek direct worden opgemerkt en op passende
wijze worden beheerst.
Het protocol bevat goed gedefinieerde criteria op het niveau van de individuele
deelnemer voor intensieve cardiovasculaire veiligheidsbewaking, inclusief
verlengde bewaking (sectie 4.5.1) en permanente stopzetting van het
onderzoeksmiddel (sectie 4.5). Bovendien blijft een onafhankelijke commissie
voor het monitoren van gegevens en veiligheid (DSMB) toezicht houden op een
selectie van de gegevens gedurende het gehele onderzoek, op regelmatige vooraf
gedefinieerde tijdstippen. De DSMB is bevoegd tot het doen van aanbevelingen
over voortzetting, stopzetting of aanpassing van het onderzoek, indien van
toepassing (sectie 11.3). Als blijkt dat behandeling met MT-1303 niet langer
klinisch of ethisch gerechtvaardigd is, zal het onderzoek MT-1303-E13 worden
stopgezet.
Omdat het een 'proof-of-concept'-onderzoek betreft, zijn er geen gegarandeerde
voordelen voor deelnemers; de verwachting is echter dat bij deelnemers die
worden behandeld met MT-1303 sprake zal zijn van een selectieve vermindering
van het aantal lymfocyten, hetgeen kan worden aangeduid als klinisch voordeel.
Alle deelnemers kunnen een optie hebben om deel te nemen aan het open-label
verlengingsonderzoek van 48 weken (MT-1303-E14), direct na de
behandelingsperiode van 14 weken, als zowel de onderzoekers als de deelnemers
hier mee akkoord gaan (sectie 5.2.3.4). Deze deelnemers moeten een afzonderlijk
toestemmingsformulier ondertekenen om aan te geven dat zij willen deelnemen aan
het verlengingsonderzoek. Tijdens de verlengingsperiode krijgen de deelnemers
gedurende 36 weken eenmaal daags MT-1303 0,4 mg. Met het oog op de veiligheid
van de deelnemers blijven de criteria voor het terugtrekken uit het onderzoek
(sectie 4.5.3) van toepassing op onderzoek MT-1303-E14. Deelnemers die na de
beoordelingen bij bezoek 7 (week 14/EOT [End of Treatment]) worden ingeschreven
in MT-1303-E14, hoeven de veiligheidsopvolgingsperiode van 12 weken (bezoeken
8-10) van dit onderzoek (MT-1303-E13) niet te doorlopen.
Op basis van gegevens van niet-klinische en klinische onderzoeken met MT-1303
en de strategieën voor het minimaliseren van risico's, wordt het
risico-batenprofiel van dit onderzoek over het geheel genomen beschouwd als
acceptabel