APOLLO: een multicenter, multinationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3 studie om de veiligheid en werkzaamheid van patisiran (ALN-TTR02) te evalueren in Transthyretine (TTR)-gemedieerde polyneuropathie (Familiaire Amyloïde Polyneuropathie * FAP)

Transthyretin-mediated amyloidosis (ATTR) is een erfelijke, autosomaal
dominante, systemische ziekte die wordt veroorzaakt door een mutatie in het
transthyretine (TTR) gen en leidt tot destabilisatie van de TTR-tetrameer en
afzetting van amyloïd fibrillen in het weefsel. De specifieke TTR mutatie en
locatie van amyloïd afzetting is bepalend voor de klinische manifestatie van de
ziekte, waaronder sensorische en motorische neuropathie, autonome neuropathie
en/of cardiomyopathie. ATTR is een progressieve ziekte die geassocieerd is met
ernstige morbiditeit en een levensverwachting van 5 tot 15 jaar vanaf het
moment dat symptomen zich beginnen voor te doen. Er zijn meer dan 100 TTR
mutaties gerapporteerd die geassocieerd zijn met 2 klinische syndromen:
familiaire amyloïde polyneuropathie (FAP) en familiaire amyloïde
cardiomyopathie (FAC). Geschat wordt dat FAP wereldwijd 5.000 tot 10.000
patiënten kent, met de meeste gevallen in Portugal, Zweden, Frankrijk, Japan,
Brazilië en de Verenigde Staten.
Er is meervoudig bewijs dat reductie van circulerend TTR de overleving van
patiënten met ATTR verbetert. Omdat de lever de voornaamste producent is van
wildtype en gemuteerd TTR, is orthotopische levertransplantatie de huidige
standaardbehandeling voor patiënten met minimale symptomen van neuropathie en
zonder hartsymptomen. Geschat wordt dat ongeveer 2/3 van de FAP patiënten niet
in aanmerking komen voor transplantatie. Non-operatieve opties voor de
behandeling van FAP zijn tafamidis (Vyndaqel®; alleen goedgekeurd in de EU voor
patiënten in een vroege fase van FAP) en diflunisal (een fase III studie is
recentelijk voltooid). Door de beperkte toepassing van levertransplantatie en
tafamidis in patiënten in een vroege fase van ziekte, en het niet-standaard
gebruik van diflunisal door artsen, is er vraag naar een krachtige en
effectieve therapie die bruikbaar is voor patiënten met een breed spectrum van
neurologische aantasting, ongeacht hun mutatie.
Patisiran (ALN-TTR02) wordt ontwikkeld voor de behandeling van ATTR patiënten
met symptomatische FAP. Patisiran is een short interfering RNA (siRNA) die
specifiek aangrijpt op TTR en is geformuleerd in een hepatotropisch lipide
nanopartikel (LNP) voor intraveneuze (IV) toediening. Na aflevering in de lever
door middel van de LNP, zal patisiran het TTR mRNA markeren voor degradatie.
Dit resulteert in een effectieve en blijvende reductie van mutant en wildtype
TTR eiwit via het RNA interference (RNAi) mechanisme. Verwacht wordt dat de
suppressie van zowel wildtype als gemuteerd TTR, die bereikt wordt door
toediening patisiran elke 21 dagen, zou kunnen resulteren in klinische
verbetering in FAP patiënten.

Het doel van deze studie is het demonstreren van de klinische effectiviteit van
patisiran en het vaststellen van de veiligheid van langdurige dosering in ATTR
patiënten met FAP.

De primaire doelstelling is de evaluatie van het verschil tussen de patisiran-
en placebo-groepen in de verandering van de modified neurological impairment
score +7 (mNIS+7) binnen 18 maanden.

De secundaire doelstellingen zijn het bepalen van het effect van patisiran op
verschillende klinische parameters door het verschil tussen patisiran en
placebo te evalueren in de verandering binnen 18 maanden van de volgende
metingen:
- Quality of Life
- Motoristische functies
- Autonome functies

Dit is een multicenter, multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek
dat patisiran met placebo vergelijkt in ATTR patiënten met symptomatische
familiaire amyloïde polyneuropathie (FAP).
Patiënten die in aanmerking komen voor de studie en toestemming hebben gegeven
zullen op een geblindeerde manier worden gerandomiseerd tot het krijgen van 0.3
mg/kg patisiran of placebo.
Patiënten zullen patisiran of placebo gedurende de periode van 78 weken
toegediend krijgen.

Geincludeerde patiënten zullen op het dubbel geblindeerde wijze gerandomiseerd worden voor het ontvangen van 0.3 mg/kg patisiran of placebo. Patiënten gerandomiseerd naar patisiran ontvangen 0.3 mg/kg patisiran, toegediend als een IV infusie. De controlegroep ontvangt placebo (0.9% zoutoplossing).

Patiënten in de studie brengen vaker bezoek aan het ziekenhuis dan wanneer zij
de standaardbehandeling zouden krijgen, en zullen eventueel huidig gebruik van
tafamidis of diflunisal moeten staken. Deelname aan de studie duurt ongeveer 78
weken. Effectiviteits- en veiligheidstesten zullen worden gedaan. Visites
omvatten de toediening van studiemedicatie en uitvoering van standaard
veiligheidsmetingen.