Kosten en effecten van een gestructureerd lifestyle programma bij patiënten met overgewicht en subfertiliteit ter preventie van onnodige fertiliteitbehandelingen en ter verbetering van de zwangerschapsuitkomsten.;Titel follow-up:
- WOMB women - Preconceptionele leefstijlinterventie: Heeft het gezondheidseffecten op de lange termijn?
- WOMB kids - Leefstijlbegeleiding voorafgaand aan de zwangerschap: heeft het gevolgen voor de gezondheid van het kind?

Kosten en effecten van een gestructureerd lifestyle programma bij patiënten met
overgewicht en subfertiliteit ter preventie van onnodige
fertiliteitbehandelingen en ter verbetering van de zwangerschapsuitkomsten.

Rationale:
Subfertilteit komt voor bij 10% van de paren die een zwangerschap nastreven.
Dertig procent van de subfertiele vrouwen heeft overgewicht of is obees. Kleine
lifestyle interventie studies tonen aan dat een reductie van overgewicht
gepaard gaat met een toename van de zwangerschapskansen, een vermindering geeft
van zwangerschapscomplicaties en verbetering van de perinatale uitkomsten. De
Engelse Fertiliteits Society adviseert professionals om patiënten te laten
afvallen tot een BMI onder de 35 voordat een fertiliteitbehandeling gestart
wordt. In Nederland is er geen consensus op welke wijze om te gaan met deze
problematiek; of een behandeling wordt niet gegeven of er worden
streefgewichten gehanteerd die niet *evidence based*zijn. Sommige centra geven
lifestyle begeleiding.

Vrouwen zijn vooral gevoelig voor leefstijl adviezen voor en tijdens de
zwangerschap, en we verwachten dat een interventie vóór de zwangerschap
effectiever zal zijn in het veranderen van de leefstijl dan een vergelijkbare
interventie op een willekeurig ander moment. De follow-up voor vrouwen is
opgezet om de gezondheid van vrouwen 4-6 jaar na een leefstijlinterventie te
onderzoeken.

Er komt steeds meer bewijs dat gezondheid en leefstijl van de moeder voor en
tijdens de zwangerschap een belangrijke rol speelt bij de (lange termijn)
gezondheid van haar kind. Verschillende studies hebben aangetoond dat de
prenatale periode een belangrijke periode voor ontwikkeling is waarbij een
organisme kwetsbaar is voor omgevingsveranderingen. Een niet-optimale prenatale
omgeving programmeert het fenotype van het kind en verhoogd hiermee de kans op
cardiovasculaire ziekten en andere aandoeningen. Dit kan leiden tot een
verhoogd risico op metabole ziekten, waaronder insulineresistentie,
dyslipidemie, hypertensie, obesitas en hart- en vaatziekten. Daarnaast laten
studies zien dat gezondheid en leefstijl van de moeder voor en tijdens de
zwangerschap mogelijk gevolgen heeft voor de (cerebrale) ontwikkeling van het
kind. Gebaseerd op deze kennis verwachten wij dat het optimaliseren van de
leefstijl voor en tijdens de zwangerschap niet alleen de gezondheid van de
moeder verbetert, maar ook de groei, gezondheid, ontwikkeling en leefstijl van
haar kind. Om dit te gaan onderzoeken wordt gebruik gemaakt van de kinderen van
moeders geïncludeerd in het Lifestyle onderzoek.

Doel van het onderzoek:
Bij gebrek aan *evidence based* aanpak van problematiek en de grote praktijk
variatie in behandeling bij patiënten met subferiliteit en overgewicht stellen
we een gerandomiseerd onderzoek voor waarbij we de effecten en kosten een
vergelijken tussen de patiënten die wel of geen lifestyle interventie hebben
gekregen gericht op gewichtsverlies voorafgaande aan een eventuele
fertiliteitbehandeling. De interventie heeft tot doel het aantal
fertiliteitbehandelingen te reduceren, het aantal complicaties ten gevolge van
de behandelingen en complicaties in de zwangerschappen te reduceren en de
perinatale uitkomsten te verbeteren.

Doel van de follow-up bij vrouwen is nagaan of een leefstijl interventie VOOR
de zwangerschap / fertiliteitsbehandeling een blijvend positief effect heeft op
de algehele gezondheid van vrouwen.

Doel van de follow-up bij kinderen is nagaan of een leefstijlinterventie voor
de zwangerschap een positieve invloed heeft op de (cardiovasculaire)
gezondheid, groei, ontwikkeling en leefstijl van het kind.

Studie design: Multicenter gerandomiseerde studie

Lifestyle:
Poweranalyse:
De analyse wordt verricht volgens* intention to treat* methode. Randomisatie
wordt gestratificeerd naar behandelcentrum en aanwezigheid of afwezigheid van
anovulatie. We verwachten een verbetering van het percentage eenlingen geboren
na 37 weken na een vaginale partus van 45% naar 60%. We anticiperen een *drop
out* percentage van 20% en een *lost to follow up* percentage van 5%. We hebben
twee groepen nodig van 285 patiënten (tweezijdige T-test, alfa fout 0.5 en beta
fout 0.20)

Analysis: intention to treat analyse.

WOMB (follow-up) women:
Dit betreft follow-up van een gerandomiseerde multi-center studie waarbij obese
subfertiele vrouwen werden gerandomiseerd naar een leefstijl interventie of
care as usual. De leeftstijl interventie was gericht op afvallen. In de huidige
studie zal worden nagegaan of de interventie gevolgen heeft voor de latere
gezondheid. Deze WOMB women follow-up bestaat uit stage 1 en stage 2. Eerst
worden vrouwen gevraagd om aan *stage 1* mee te doen, hierna wordt gevraagd of
de vrouwen mee willen doen aan *stage 2*.
Stage 1 bestaat uit vragenlijsten. Daarnaast zal er gedurende zeven
opeenvolgende dagen een accelerometer worden gedragen.
Stage 2 bestaat uit verschillende metingen. De vrouwen worden onderzocht op het
gebied van antropometrie (meten van lichaamsomtrekken, lengte en gewicht),
lichaamssamenstelling (huidplooimeting, bio-impedantie analyse), cardiometabole
gezondheid (bloeddrukmeting, hartslagmeting, vaatstijfheid,
hartslagvariabiliteit, ECG, fysieke stress test, retina vascularisatie),
mentale gezondheid (korte vragenlijsten) en reproductieve gezondheid (hormonen
verkregen via bloedonderzoek). Er wordt ook speeksel, haar, feces afgenomen.
Bovenstaande metingen worden in 1 bezoek gedaan. Bloed wordt in een ander
huisbezoek afgenomen.

WOMB (follow-up) kids:
WOMB Kids betreft een follow-up van de gerandomiseerde multicenter studie
Lifestyle, waarbij obese subfertiele vrouwen werden gerandomiseerd naar een
leefstijlinterventie of standaard fertiliteitszorg. In de huidige studie zal
worden nagegaan of de interventie gevolgen heeft voor de gezondheid, groei,
ontwikkeling en leefstijl van het kind. De kinderen van de vrouwen die zwanger
geraakt zijn binnen de 24 maanden follow-up van Lifestyle worden in deze WOMB
kids studie geïncludeerd. Deze WOMB kids follow-up bestaat uit stage 1 en stage
2. Eerst wordt de moeder gevraagd om aan *stage 1* mee te doen, hierna wordt
gevraagd of de moeder haar kind mee wil laten doen aan *stage 2* en 'stage 3'.
Stage 1 bestaat uit vragenlijsten die de ouder(s)/verzorger(s) van deze
kinderen invullen betreffende groei, gezondheid, ontwikkeling, slaap en
voeding. Daarnaast zal er gedurende drie dagen, inclusief één weekenddag, een
voedingsdagboek bijgehouden worden en gedurende zeven opeenvolgende dagen een
accelerometer gedragen worden.
Stage 2 bestaat uit verschillende metingen. Dit bezoek kan plaatsvinden
tegelijk met de metingen voor WOMB women stage 2. De kinderen worden onderzocht
op het gebied van antropometrie (meten van lichaamsomtrekken, lengte en
gewicht), lichaamssamenstelling (huidplooimeting, bio-impedantie analyse),
cardiometabole gezondheid (bloeddrukmeting, hartslagmeting, vaatstijfheid,
hartslagvariabiliteit) en gedrag (twee korte vragenlijsten door de moeder
ingevuld, twee taakjes die zelf-controle van het kind meten). Er wordt ook
speeksel, haar en feces afgenomen. Bovenstaande metingen worden in 1 bezoek
gedaan. Bloed wordt in een ander huisbezoek afgenomen.
In stage 3 worden de kinderen uitgenodigd voor een bezoek aan het Academisch
Medisch Centrum, Amsterdam, waar hun cardiovasculaire aanleg en functie in
kaart wordt gebracht door middel van echocardiografie en een MRI studie van
hart- en vaatstelsel.

De interventie bestaat uit een gestructureerd lifestyle programma van zes maanden, gericht op een realistisch gewichtsverlies van tenminste 5 tot 10%, door een combinatie van een gezond dieet met een reductie van calorie intake van 600 kcal/dag, toename van fysieke activiteit (doel: tenminste 10.000 stappen per dag) en twee tot drie keer per week matig intensieve sportactiviteit en gedragsmodificatie. Praktijkvariatie binnen het lifestyle programma wordt geminimaliseerd door gebruik te maken van een software programma dat eerder al geëvalueerd werd (Zon-MW project 50-50110-98-078; the Groninger Overweight And Lifestyle study (GOAL)). Na zes maanden lifestyle interventie kunnen patiënten starten met fertiliteitbehandelingen indien hun prognose op een spontane zwangerschap kleiner is dan 30% (model Hunault). In de >standaard zorg> arm van de studie wordt fertiliteitbehandeling gestart indien de kans op een zwangerschap lager is dan 30% in het komende jaar (model Hunault). Alle gerandomiseerde vrouwen vullen enquêtes in (bij de start van de studie, week 12, 6 maanden en 12 maanden en 24 maanden) over: dieet, eetgedrag, mentaal welbevinden, motivatie, fysiek activiteit: SF-36, FFQ, DEBQ, Squash lijst, PACE score. Verder worden kostenvragenlijst en bewegingslijst worden bijgehouden.

Studie belasting
Patiënten die randomiseren in de lifestyle begeleiding arm van de studie zullen
hun eventuele fertiliteitbehandeling maximaal zes maanden uit stellen. Er is
geen evidentie dat dit hun uiteindelijke zwangerschapskansen reduceert.
Lifestyle interventie kan een zekere mate van stress geven omdat patiënten hun
dieet en hun bewegingspatroon moeten leren aanpassen zodat het gewicht
reduceert. Patienten komen zes maal naar de kliniek voor persoonlijke
begeleiding en hebben vier maal contact per mail of per telefoon, in een
periode van zes maanden.

Zwangere vrouwen met een verhoogde BMI hebben, hebben een toegenomen risico op
zwangerschapscomplicaties in de vorm van hypertensie (OR 2.2.), preeclampsie
(OR: 1.8-2.7), en keizersnede (OR: 1.3-2.4), en zwangerschapsdiabetes
(OR:2.2-3.4) vergeleken met vrouwen met een normaal gewicht. Deze complicaties
zijn onafhankelijk van de wijze waarop men zwanger wordt, spontaan of met
behulp van fertiliteitsbehandelingen. Er is geen additioneel risico voor het
zwanger worden m.b.v. lifestyle interventie, mogelijk zijn de risico*s hierdoor
zelfs gereduceerd (is onderdeel van de huidige studie en analyse).
Ten behoeve van structuele analyse van de severe adverse events zal een safety
monitoring board (SMB)worden geinstalleerd die de complicaties van de
zwangerschappen evalueert. Elke severe adverse event wordt gemeld aan de SMB en
structurele analyse van events wordt bij elke 150 geincludeerde proefpersonen
verricht (6 keer tijdens het onderzoek). De analyse van de complicaties zal
geblindeerd voor de behandelarmen verricht worden

Alle gerandomiseerde vrouwen vullen enquêtes in (bij de start van de studie,
week 12, 6 maanden en 12 maanden en 24 maanden) over: dieet, eetgedrag, mentaal
welbevinden, motivatie, fysiek activiteit: SF-36, FFQ, DEBQ, Squash lijst,
score. kosten vragenlijst en bewegingslijst worden bijgehouden.


Follow-up vrouwen: In stage 1 vullen vrouwen bij de follow-up enquetes in over
zichzelf en over hun kind. De vragenlijsten hebben een minimale belasting en
veroorzaken geen risico. Er zal gebruik worden gemaakt van enquetes over:
Welbevinden, gezondheid, voortplanting, mentale gezondheid, beweging en
voedingsatroon doormiddel van o.a.:
RAND-36, STOP-BANG, McCoy, HADS, FFQ, SQUASH.
Daarnaast zullen de vrouwen een week een accelerometer dragen en daarbij vragen
over hun fysieke activiteit beantwoorden.
In stage 2 worden er metingen bij de vrouwen gedaan en moet de vrouw een aantal
vragenlijsten invullen. Deze metingen en vragenlijsten hebben een minimale
belasting (zie voor een specificatie van de metingen het kopje
*onderzoeksopzet*). De onderzoeken duren ongeveer 1,5 uur. Voor het
bloedprikken moet de vrouw nuchter zijn. Om dit zo min mogelijk belastend te
maken, komt er een verpleegkundige in de ochtend thuis bij de vrouw om bloed te
prikken.

Follow-up kinderen: In stage 1 vullen moeders enquetes in over hun kind. De
vragenlijsten hebben een minimale belasting en veroorzaken geen risico. Er zal
gebruik worden gemaakt van enquetes over:
groei, gezondheid, ontwikkeling, slaap, beweging en eetgedrag door middel van
o.a.:
ASQ:3, SDQ, CSHQ, CEBQ.
Daarnaast zal er drie dagen een voedingsdagboek bijgehouden worden en zullen de
kinderen een week een accelerometer dragen en daarbij vragen over hun fysieke
activiteit beantwoorden.
In stage 2 worden er metingen bij het kind gedaan en moet de moeder twee korte
vragenlijsten invullen. Deze metingen en vragenlijsten hebben een minimale
belasting (zie voor een specificatie van de metingen het kopje
*onderzoeksopzet*). De metingen duren ongeveer 1 uur en 15 minuten. Aan het
kind worden de metingen in een begrijpelijke taal uitgelegd. De metingen
worden, waar mogelijk, spelenderwijs uitgevoerd. Voor het bloedprikken moet het
kind nuchter zijn. Om dit zo min mogelijk belastend te maken, komt er een
verpleegkundige in de ochtend bij het kind thuis langs om bloed te prikken. Bij
verzet van het kind wordt de betreffende meting of alle metingen in overleg met
de moeder gestopt.

In stage 3 worden er een echocardiogram en MRI bij het kind verricht tijdens
een bezoek aan het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Dit bezoek duurt 2
uur. Deze metingen hebben geen risico's. Een MRI onderzoek kan bij kinderen als
belastend worden ervaren. Deze belasting wordt geminimaliseerd door optimale
voorbereiding en begeleiding. Zo krijgt het kind een brief en stripverhaaltje
opgestuurd waarin het MRI onderzoek wordt uitgelegd, wordt er een video
vertoond in het ziekenhuis van de MRI-scanner, en staat er een 'MRI-mock
scanner' op de afdeling waarin het kind 'kan oefenen'. Een gespecialiseerde
verpleegkundige zal het kind begeleiden tijdens de MRI scan en vader of moeder
kan te allen tijde aanwezig blijven bij het kind in de MRI ruimte. Het kind
krijgt een koptelefoon op en kan tekenfilms kijken tijdens de scan. Als het
kind verbaal of non-verbaal aangeeft niet verder te willen wordt de meting in
overleg met de moeder gestopt.