Het doel van deze studie is de doeltreffendheid en de veiligheid van een experimenteel geneesmiddel, masitinib, in combinatie met riluzol te vergelijken met placebo in combinatie met riluzol dat gedurende 48 weken wordt toegediend aan proefpersonen…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hersenzenuwaandoeningen (excl. neoplasmata)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
verandering van de baseline tot week 48 in ALS functional rate scale
(ALSFRS)-revised
Secundaire uitkomstmaten
- gecombineerde beoordeling van functie en overleving (combined assessment of
function and survival (CAFS))
- Overleving gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de datum van de
gedocumenteerde dood of eerste tracheotomie
- de tijd van de eerste tracheotomie gedefinieerd als de tijd van randomisatie
tot de tijd van de eerste tracheotomie
- verandering van forced vital capacity (FVC) van de basline tot elk tijdstip(
week 4,8,12,24,36,48)
- aantal falen gedefinieerd als een 9-punten vermindering in de ALSFRS-R of
dood van de baseline
- verandering van de baseline tot elk tijdstip (week 4,8,12,24 en 36) in de
ALSFRS-R
- overlevingskans gedefinieerd als het aantal patiënten die nog leven zonder
een tracheotomie op elk tijdstip (week 12,24,36,48)
- verandering in het cystatine C niveau van de baseline tot elk tijdstip
- Tijd tot eerste maagresectie gedefinieerd als het moment vanaf randomisatie
tot het moment van de eerste maagresectie
- absolute en relatieve verandering in de ALSAQ-40 (vragenlijst) bij elk tijd
punt
- veiligheid: voorkomen ongewenste bijwerkingen, veranderingen in het klinische
onderzoek inclusief vitale functies en gewicht, ECG en labo onderzoeken
(biochemie, hematologie en urine analyse)
Achtergrond van het onderzoek
Motor neuronen zijn zenuwcellen die men terug vindt in de hersenen, hersenstam
en het ruggenmerg die dienen als controle eenheden en belangrijke communicatie
kanalen tussen het zenuwstelsel en de vrijwillige spieren in het lichaam.
Signalen van motor neuronen in de hersenen (opper motor neuronen genaamd)
worden overgedragen naar motor neuronen in het ruggenmerg (lagere motor
neuronen genaamd) en gaan zo door naar bepaalde spieren.
Bij ALS zullen zowel de opper als de lagere motor neuronen degenereren of
afsterven, waardoor geen signalen meer kunnen verstuurd worden naar de spieren.
Ookal is het exacte pathofysiologische mechanisme dat neurodegeneratie bij ALS
ondersteunt nog niet volledig gekend, weet men dat een gemeenschappelijk
pathologisch kenmerk de aanwezigheid is van ubiquitine-immunoreactieve
cytoplasmatische insluitsels in degenererende neuronen, gevolgd door een sterke
ontstekingsreactie.
Opkomende bewijs suggereert dat neuro-inflammatie een pathologische kenmerk van
ALS kan zijn en kan daarom een **potentieel therapeutisch doelwit voor een
farmacologisch middel voor de behandeling van deze ernstige ziekte.
Recente studies hebben inflammatoire markers aangetoond in getroffen
hersenweefsel bij ALS patienten en suggereren dat ontsteking bij ALS ruggenmerg
en cortex gebaseerd is op aangeboren immuunresponsen door macrofagen en
mestcellen en adaptieve immune responsen door T-cellen.
De mest cell lijkt een centrale rol te spelen bij het **ontstekingsproces in
ALS. Verschillende onderzoeken benadrukken de belangrijkste werkingsmechanismen
van mestcellen. Mestcellen infiltreren het ruggenmerg van de ALS-patiënten. Een
verhoogd TNF-alfa niveau, dat wordt uitgedrukt door mestcellen, zijn gemeld bij
ALS-patiënten en is aangetoond motorneurondood te induceren.
Doel van het onderzoek
Het doel van deze studie is de doeltreffendheid en de veiligheid van een
experimenteel geneesmiddel, masitinib, in combinatie met riluzol te vergelijken
met placebo in combinatie met riluzol dat gedurende 48 weken wordt toegediend
aan proefpersonen de lijden aan ALS.
De proefpersoon zal worden gevraagd deel te nemen aan optionele aanvullende
studies:
- Farmacogenomisch deelonderzoek - Specifieke risico's geassocieerd met
masitinib
Als er tijdens de behandeling (welke behandeling dan ook) ernstige bijwerkingen
optreden (afname van het aantal witte bloedlichaampjes of ernstige
huidtoxiciteit), dan wordt er een bijkomende bloedafname van 4 ml uitgevoerd.
Het bloedstaal wordt opgestuurd naar het Institut Paoli Calmettes in Marseille,
Frankrijk, onder de verantwoordelijkheid van Professor Dubreuil. Er wordt een
genetische analyse uitgevoerd om beter te begrijpen waarom de patiënt deze
bijwerkingen vertoont.
- Farmacokinetisch deelonderzoek:
Het doel van deze test is om de concentratie van riluzol in het bloed te meten
vóór en na riluzol-inname wanneer masitinib wordt gebruikt als aanvullende
therapie.
Onderzoeksopzet
Geschikte proefpersonen zullen behandeld worden gedurende 48 weken en de
proefpersonen zullen gevraagd worden een dubbel blinde extensie fase te starten
na 48 weken behandeling. Van zodra de behandelingsgroepen gekend zijn, zullen
de proefpersonen die placebo gekregen hebben uit de studie gehaald worden.
proefpersonen die masitinib gekregen hebben mogen hun behandeling verder zetten
met dezelfde dosis als er hier een voordeel is uitgehaald geweest die positief
beoordeeld wordt door de onderzoeker ten opzichte van de te verwachte
achteruitgang en als de verdraagbaarheid acceptabel is.
De behandeling wordt stopgezet wanneer:
- het informed consent wordt ingetrokken
- Ongunstige of ongewenste reactie ondraaglijk wordt beschouwd door de
proefpersoon of het onmogelijk is om de studie verder te zetten volgens de
onderzoeker
- protocolschending (bv. niet naleven van inname van de behandeling, verboden
behandeling is verreist)
Onderzoeksproduct en/of interventie
NVT
Inschatting van belasting en risico
De proefpersoon zal regelmatig medisch gevolgd worden gedurende de
achtenveertig (48) weken durende behandeling. Hij/zij zal 8 keer een bezoek
moeten brengen aan de onderzoekslocatie.
- Eerste bezoek (screeningsbezoek) Voordat de proefpersoon met de studie start,
gaat de arts na of de proefpersoon aan alle deelnamecriteria voldoet. De
proefpersoon ondergaat een klinisch onderzoek. Verschillende testen worden
uitgevoerd inclusief een routine bloed- en urineonderzoek en een neurologisch
onderzoek. HIV en hepatitis B & C screeningstesten worden getest in het bloed,
daarnaast zal er een tuberculose controle plaatsvinden via een intra-dermale
(in de huid) reactietest.
Daarnaast wordt er gevraagd een Specifieke Vragenlijst over Levenskwaliteit
voor ALS in te vullen
- week 0 bezoek of het tweede bezoek (1 dag tot 7 dagen na het
screeningsbezoek): de onderzoeksarts gaat enkele criteria na voordat hij met
het onderzoek kan beginnen.
- Volgende bezoeken: 4, 8, 12, 24, 36, 48 weken na het tweede bezoek.
- Laatste bezoek, 48 weken na het tweede bezoek (of eerder bij vroegtijdige
stopzetting).
Bij elk bezoek zal de onderzoeksarts de proefpersoon vragen of hij /zij sinds
zijn/haar laatste bezoek andere geneesmiddelen heeft ingenomen. Hij zal ook
vragen hoe het met de proefpersoon gaat.
Het personeel zal wekelijks bellen gedurende de eerste twee maanden van de
behandeling om de fysieke staat te controleren.
Bovendien worden enkele onderzoeken uitgevoerd. Deze onderzoeken kunnen bij
ieder bezoek variëren. Ze omvatten:
- Lichamelijk onderzoek, waarbij de lengte en het gewicht worden gemeten.
- Vitale functies: bloeddruk, polsslag en lichaamstemperatuur.
- Elektrocardiogram (ECG, dit is een registratie van de elektrische activiteit
van het hart) bij het tweede bezoek en in de weken 12, 24, 36, 48 evenals bij
het laatste bezoek. Deze onderzoeken meten de hartactiviteit en zijn pijnloos.
- Röntgenfoto (RX) van de borst om de longen te controleren tijdens het tweede
bezoek en tijdens het laatste bezoek.
- Geforceerde Vitale Capaciteit is een evaluatie van de vitale capaciteit (VC)
gemeten wanneer de proefpersoon uitademt met maximale kracht tijdens het
onderzoek. Dit heet een spirometrie en is pijnloos. De FVC wordt beoordeeld
tijdens het tweede bezoek en in de weken 4, 8, 12, 24, 36 en 48 en tijdens het
laatste bezoek (Als dit niet tijdens week 48 plaatsvindt)
- Bloedafname (ongeveer 2 tot 4 theelepels afhankelijk van het bezoek, 10-20
ml) en urineonderzoek voor gewoonlijke laboratoriumtesten worden bij elk bezoek
uitgevoerd.
-Als er een vruchtbare vrouw deelneemt, wordt er een zwangerschapstest
uitgevoerd bij de screening, het tweede bezoek en het laatste bezoek.
Bijkomend worden er bloedstalen (ongeveer 1 theelepel, 5 ml) genomen op week 1,
2, 3, 5, 6, 7, 10 en elke 4 weken na het begin van de behandeling om te
controleren of de patiënt het studiemedicijn goed verdraagt.
- Bij mannelijke proefpersonen wordt een spermogram uitgevoerd (optioneel) om
het aantal spermocyten, morfogenesis (dit is een biologisch proces dat het
organisme aanzet om zijn vorm te ontwikkelen) en mobiliteit te meten: tijdens
het tweede bezoek en vervolgens elke 12 weken.
- Neurologische onderzoeken om de voortgang van uw ALS te beoordelen aan de
hand van ALSFRS-R (Amyotrofische laterale sclerose functionele
beoordelingsschaal (ALSFRS)-gereviseerd) en een Specifieke Vragenlijst over de
Levenskwaliteit voor ALS.
Risico's:
BIJWERKINGEN DIE WERDEN WAARGENOMEN BIJ PROEFPERSONEN BEHANDELD MET MASITINIB
TIJDENS STUDIES NIET VERWANT AAN KANKER
Bijwerkingen die zich kunnen voordoen na de inname van de behandeling
(masitinib) worden hieronder weergegeven. Aangezien de behandeling in
ontwikkeling is, kunnen er andere zeldzame en onverwachte bijwerkingen
optreden. Indien dit het geval is, wordt de patiënt tijdig op de hoogte
gebracht van nieuwe informatie die de beslissing om verder deel te nemen aan
deze studie kan beïnvloeden. Tot op heden is het nog niet volledig zeker of een
bijwerking te wijten zal zijn aan masitinib of aan de behandelde ziekte.
- Bijwerkingen die bij meer dan 20% van de proefpersonen zijn opgetreden:
misselijkheid, huidaandoeningen en oedeem (voornamelijk oogleden en perifeer
oedeem.
- Bijwerkingen die bij 10-20% van de proefpersonen werden waargenomen: braken,
huiduitslag en jeuk
- Bijwerkingen die bij 5-10% van de patiënten zijn opgetreden diarree, asthenie
(algehele lichaamszwakte), gastroenteritis (onsteking van maag en darmen),
sinusitis, buikpijn en oedeem in het gezicht
SPECIFIEKE RISICO'S VAN DE BEHANDELING MET MASITINIB TIJDENS DE EERSTE 2
MAANDEN VAN DE BEHANDELING
Ernstige neutropenie
Ernstige huidtoxiciteit
POTENTIËLE RISICO'S GEASSOCIEERD MET DE MASITINIBBEHANDELING
Hartfunctie
Geslachtsorganen
Nierfunctie
Risico bij zwangerschap
Risico's op lange termijn
Hepatobiliaire afwijkingen
Afwijkingen van het centraal zenuwstelsel
RISICO'S GERELATEERD AAN RILUZOL
Zoals alle geneesmiddelen kan riluzol bijwerkingen veroorzaken zoals beschreven
in de bijsluiter van riluzol. De onderzoeksarts informeert u over deze
mogelijke bijwerkingen. Als de proefpersoon een van deze bijwerkingen ervaart,
meld dit dan meteen aan de arts.
RISICO'S GERELATEERD AAN STUDIEPROCEDURES
Andere risico's of ongemakken die de proefpersoon tijdens dit onderzoek zou
kunnen ervaren zijn pijn, risico op bloedingen en/of bloeduitstortingen op de
plek waar bloed geprikt wordt.
Het risico verbonden aan stralingsblootstelling tijdens een röntgenfoto van de
borst is minimaal.
Als de proefpersoon twijfelt of bijwerkingen ondervindt tijdens de studie, dan
moet de proefpersoon contact opnemen met de onderzoeksarts. Hij of zij zal de
proefpersoon aanvullende informatie geven.
Algemeen / deelnemers
Avenue George V 3
Parijs 75008
FR
Wetenschappers
Avenue George V 3
Parijs 75008
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Vrouwen of mannen van 18 jaar of ouder (tot 75 jaar), met een gewicht boven 50 kg en een BMI tussen 18 en 35 kg/m².
2. Erfelijke of sporadische ALS
3. Proefpersonen gediagnosticeerd met ALS volgens de World Federation of Neurology gereviseerde El Escorial-criteria (Brooks, 1994) en bevestigd aan de hand van laboratoirumonderzoeken en klinisch onderzoek.
4. De eerste symptomen mogen niet langer dan 36 maanden voor de screening visite zijn voorgekomen.
5. Proefpersonen zijn minstens 30 dagen voorafgaand aan de screening behandeld met een stabiele dosis van riluzol (100 mg/dag)
6. Proefpersonen met een FVC (Geforceerde Vitale Capaciteit) gelijk aan of hoger dan 60% van de voorspelde normale waarde voor geslacht, lengte en leeftijd bij het screeningsbezoek.
7. Proefpersonen met een levensverwachting >= 6 maanden
8. Proefpersonen met geschikte orgaanfunctie tijdens screening en nulmeting:
•Aantal absolute neutrofielen (ANC) >= 2 x 109/L
•Hemoglobine >= 10 g/dl
•Bloedplaatjes (PTL) >= 100 x 109/L
•AST/ALT <= 3 ULN
•Bilirubine <= 1,5 ULN
•Albuminemia >= 1 x LLN
•Creatinineklaring >= 60 mL/min (Cockcroft en Gault formule)
•Proteïnurie < 30 mg/dL (1+) op het uitstrijkje, in geval van proteïnurie >= 1+ op het uitstrijkje, moet de 24 uur proteïnurie < 1,5g/24 uren zijn.
9. Vruchtbare of borstvoeding gevende vrouwen (die de studie starten na een menstruele periode en dewelke een negatieve zwangerschapstest hebben afgelegd), moeten akkoord gaan om twee (één voor de proefpersoon en één voor de partner) medisch aanvaardbare vormen van voorbehoedsmiddelen te gebruiken gedurende de studie en tot drie maanden volgend na laatste inname van de studiemedicatie. Aanvaardbare vormen van contraceptie worden beschreven in het protocol (v4.0 dd 16-Maart-2015) op pagina 5.
10. mannelijke proefpersonen moeten medisch aanvaardbare methoden van anticonceptie gebruiken als hun vrouwelijke partner zwanger is. Dit vanaf het moment van de eerste inname van de studiebehandeling tot drie maanden na de toediening van de laatste dosis van studiebehandeling. Aanvaardbare methoden worden beschreven in het protocol.
Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan om twee (één voor de proefpersoon en één voor de partner) medisch aanvaardbare vormen van voorbehoedsmiddelen te gebruiken gedurende de studie en tot drie maanden volgend na laatste inname van de studiemedicatie. Aanvaardbare vormen van contraceptie worden beschreven in het protocol op pagina 5.
11. Vruchtbare vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest afleggen bij screening en nulmeting
12. De proefpersoon is in staat en bereid om de studieprocedures volgens het protocol te volgen.
13. De proefpersoon is in staat om het formulier voor geïnformeerde toestemming, gedurende de screening en vóór het starten van om het even welke protocolspecifieke procedure, te begrijpen, te ondertekenen en te dateren.
14. De proefpersoon begrijpt de patiëntenkaart en is in staat de procedures op de patiëntenkaart te volgen bij het voorkomen van tekenen of symptomen van ernstige neutropenie of ernstige cutane toxiciteit gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een hematologische, lever- of luchtwegaandoening die klinisch significant is voor zijn/haar deelname aan het onderzoek
2. Proefpersoon die een tracheotomie en/of gastrostomie heeft ondergaan
3. Proefpersoon gediagnosticeerd met kanker of een bewijs van aanhoudende ziekte binnen de vijf jaar voor aanvang van de studiebehandeling
4. Proefpersoon met aanzienlijke sensorische abnormaliteiten, dementie, andere neurologische aandoeningen, niet-behandelde medische aandoeningen en psychiatrische aandoeningen;5. Proefpersoon die 3 maanden voorafgaand aan de screening deel heeft genomen aan een ander klinisch onderzoek;6. Vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft;7. Proefpersoon met een bekende diagnose van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV);8. Proefpersoon met bekende hepatitis B, hepatitis C of tuberculose;9. Proefpersoon met een ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening;10. Proefpersoon met hartafwijkingen gekenmerkt door ten minste één van de volgende voorwaarden:
•Patiënt met recente hartklachten (binnen 6 maanden) zoals:
-Acuut coronair syndroom;-Acuut hartfalen (klasse III of IV van de NYHA-classificatie);-Aanzienlijke ventriculaire aritmie (aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, gereanimeerde plotselinge dood)
•* Proefpersoon met een hartafwijking, behorende tot klasse III of IV van de NYHA-classificatie
• Proefpersoon met ernstige bloedvataandoeningen die niet-preventief worden verzorgd door een permanente pacemaker (atrioventriculair blok 2 en 3, sino-atriaal blok)
• Bewusteloosheid zonder bekende oorzaak in de laatste 3 maanden
• Ongecontroleerde ernstige hypertensie, naar het oordeel van de onderzoeker, of ook symptomatische hypertensie;11. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van slechte naleving of een voorgeschiedenis met drugs- / alcoholmisbruik, of overmatig alcoholgebruik, dewelke zou kunnen tussenkomen met het vermogen om te voldoen aan het studieprotocol, evenals huidige of vroegere psychiatrische ziekten die kunnen tussenkomen met het vermogen om te voldoen aan het studieprotocol of om een geïnformeerde toestemming te geven;12. Proefpersoon behandeld met een studiegeneesmiddel 3 maanden voorafgaand de screening.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-024423-24-NL |
| CCMO | NL50742.041.14 |