Primaire doelstellingDe primaire doelstelling van dit onderzoek is een vergelijking van het effect van alirocumab enerzijds en van een placebo anderzijds op het optreden van cardiovasculaire incidenten (samengesteld eindpunt van overlijden door…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Kransslagaderaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunt
*Tijd van randomisatie tot eerste optreden van een van volgende klinische
voorvallen, zoals bepaald door de CEC:
-Overlijden door coronaire hartziekte (CHZ).
-Elk niet-fataal MI.
-Fatale en niet-fatale ischemische beroerte.
-Onstabiele angina pectoris die hospitalisatie vereist.
Secundaire uitkomstmaten
Voornaamste secundaire eindpunten m.b.t. werkzaamheid:
* Tijd van randomisatie tot eerste optreden van een CHZ-voorval (ingrijpend
CHZ-voorval, onstabiele angina pectoris die hospitalisatie vereist,
hospitalisatie voor onvoorziene coronaire revascularisatie).
* Tijd van randomisatie tot eerste optreden van een ingrijpend CHZ-voorval
(CHZ-overlijden, niet-fataal MI).
* Tijd van randomisatie tot eerste optreden van een CV-voorval gedefinieerd als
volgt: een niet-fataal CHZ-voorval, een CV-overlijden en niet-fatale
ischemische beroerte.
* Tijd van randomisatie tot eerste optreden van mortaliteit van enigerlei
oorzaak, niet-fataal MI, niet-fatale ischemische beroerte.
* Tijd van randomisatie tot overlijden (mortaliteit door eender welke oorzaak).
Andere secundaire eindpunten m.b.t. werkzaamheid:
* Individueel beschouwde onderdelen van het primaire eindpunt: CHZ-overlijden,
of niet-fataal MI, of fatale en niet-fatale ischemische beroerte, onstabiele
angina pectoris die hospitalisatie vereist.
* Hospitalisatie voor onvoorziene coronaire revascularisatie.
* Congestief hartfalen die hospitalisatie vereist.
Veiligheidseindpunt(en):
* Veiligheidseindpunten: alle beoordelingen van ongewenste voorvallen, hartslag
en bloeddruk, hematologie en biochemie.
Andere eindpunt(en):
* Antilichamen tegen SAR236553 waarop het hele onderzoek door wordt
gecontroleerd.
* De percentuele verandering in berekende LDL-C, in ApoB en in non-
Achtergrond van het onderzoek
Patiënten met een recent Acuut Cornonair Syndroom (ACS) lopen een verhoogd
risico op hart- en vaatziekte. Zowel epidemiologische als farmaceutische
interventionele trials hebben een sterk en lineair verband aangetoond tussen te
LDL waarden en hart- en vaatlijden.
SAR236553 is een volledig humaan monoclonaal antilichaam dat PCSK9 bindt.
Recente studies toonden aan dat PCSK9 rechtstreeks bindt aan de LDL receptoren
en bevordert de afbraak van deze receptoren.Via deze LDL receptoren wordt
LDL-cholesterol uit het bloed verwijderd. Een blokkering van PCSK9 vergroot dus
de activiteit van de LDL receptoren, en daarmee de klaring van LDL cholesterol.
SAR236553 bindt met een matige tot hoge affiniteit aan PCSK van mensen, apen,
ratten, muizen en hamsters. In vivo studies in diermodellen en menselijke
genetische studies suggereren die inhibitie van het binden van PCSK9 aan LDL
receptoren door SAR236553 mogelijk een effectieve methode is om de LDL waarden
te verlagen door het aantal LDL receptoren te verhogen, en op die manier ook
het verwijderen van LDL uit de bloedstroom.
Als gevolg daarvan wordt verwacht dat SAR236553 het risico op hart- en
vaatlijden vermindert.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
De primaire doelstelling van dit onderzoek is een vergelijking van het effect
van alirocumab enerzijds en van een placebo anderzijds op het optreden van
cardiovasculaire incidenten (samengesteld eindpunt van overlijden door
coronaire hartziekte (CHD), niet-fataal myocardinfarct (MI), fatale en
nietfatale ischemische beroerte, onstabiele angina pectoris die hospitalisatie
vereist) bij patiënten die 4 tot 52 weken vóór de randomisatie een acuut
coronair syndroom (ACS) hebben gehad en behandeld worden met LMT
(lipid-modifying therapy - lipidenverlagende middelen) wat een intensieve
statinetherapie is (gedefinieerd als 40 of 80 mg atorvastatine of 20 of 40 mg
rosuvastatine) of met de maximaal getolereerde dosis van de hier vermelde
statinen en geoptimaliseerd voor langdurig chronisch gebruik met andere
behandelingen met lipidenverlagende middelen (lipid-modifying therapy , LMT)
die geen statinen zijn naar het oordeel van de onderzoeker.
Secundaire doelstelling(en)
Vergelijking van de werkzaamheid van alirocumab enerzijds en placebo anderzijds
bij de secundaire eindpunten (alle CHD-incidenten, ingrijpende CHD-incidenten,
CV-incidenten, gezamenlijke mortaliteit van welke oorzaak dan ook/niet-fataal
MI/niet-fatale ischemische beroerte, mortaliteit van enigerlei oorzaak).
Er zal een Clinical Events Committee (CEC, comité klinische incidenten) worden
ingesteld voor arbitrering, geblindeerd, over incidenten die
overeenkomen met de primaire en secundaire cardiovasculaire eindpunten evenals
over alle doodsoorzaken.
* Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van alirocumab tijdens het
gehele onderzoek.
* Beoordeling van de ontwikkeling van antilichamen tegen alirocumab.
* Beoordeling van het effect van alirocumab op LDL-cholesterol (low-density
lipoprotein cholesterol, LDL-C), apolipoproteïne B
(ApoB) en niet-HDL-cholesterol (non-high-density lipoprotein cholesterol,
non-HDL-C).
Onderzoeksopzet
Dit is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd,multinationaal,
multicentrisch onderzoek met parallelle groepen. De
randomisatie wordt gestratificeerd naar land. Het onderzoek zal bestaan uit 3
periodes:
* Een inloopperiode (circa 2 tot 16 weken) waarin de achtergrondbehandeling met
lipidenverlagende middelen, naar behoefte aangepast zal worden, om ervoor te
zorgen dat de patiënt de vereiste intensieve statinenbehandeling krijgt
(gedefinieerd als 40 of 80 mg atorvastatine of 20 of 40 mg rosuvastatine) of de
maximaal getolereerde dosis van deze statinen, of andere lipidenverlagende
middelen die geen statine
zijn, vóór de randomisatie, en om deze behandeling te stabiliseren.
* Een dubbelblinde behandelingsperiode (circa 2 tot 5 jaar) waarin het volgende
moet worden benadrukt en versterkt:
- zich houden aan de afspraken en beoordelingen van het onderzoek (alle
gerandomiseerde patiënten, met inbegrip van
degenen die de behandeling vroegtijdig hebben stopgezet, moeten in het
onderzoek blijven en worden gevolgd tot het
eind van het onderzoek)
- zich houden aan de geblindeerde onderzoeksbehandeling (IMP, Investigational
Medicinal Product)
- zich houden aan de vereiste achtergrondsbehandeling met lipidenverlagende
middelen (dat moet worden voortgezet
zolang het goed verdragen wordt)
- zich houden aan de verplichting om het cholesterolgehalte niet te controleren
* Een contactmoment voor follow-up 8 weken (d.w.z. 2 maanden) na het laatste
bezoek (bezoek 30, maand 64). Dit valt samen met de
normale einddatum van het onderzoek. Deze follow-up is enkel van toepassing
voor patiënten die nog steeds de onderzoeksbehandeling krijgen op het tijdstip
van de normale einddatum van het onderzoek.
1/ De inloopperiode begint met een screeningsbezoek (b1), vervolgens een
kwalificatiebezoek (b2) en eindigt met een randomisatiebezoek (b3). De bezoeken
b1 en b2 kunnen afzonderlijk zijn of gecombineerd worden. De belangrijkste
doelstellingen van de inloopperiode zijn om ervoor te zorgen dat:
* de patiënt vóór b2 een vereiste behandeling met LMT heeft ondergaan die - een
intensieve statinetherapie is (gedefinieerd als 40 of 80
mg atorvastatine of 20 of 40 mg rosuvastatine) of de maximaal getolereerde
dosis van één van deze 2 statinen
- geoptimaliseerd is voor langdurig chronisch gebruik met de toevoeging van
niet-statine LMT*s (naar het oordeel van de onderzoeker) goed verdragen wordt
na ten minste 2 weken met een stabiele dosis
* aan de lipidencriteria zoals beschreven in de inclusiecriteria wordt voldaan
bij b2
* patiënt (en familie) voldoende zijn geïnformeerd en akkoord gaan om deel te
nemen aan een langdurig onderzoek met een injectie
elke 2 weken
* de patiënt getraind is om zelf de injecties met het onderzoeksgeneesmiddel te
zetten
* er geen exclusiecriteria voor dit onderzoek zijn
De inloopperiode moet zorgvuldig worden gepland, en rekening houden met 3
onderdelen:
* De eisen met betrekking tot bezoek en tijdsinterval ten aanzien
van:
- Referentie ACS-incident
- b1 (begin van de inloopperiode)
- b2/b2b (afname van kwalificerende laboratoriumbepalingen
voor lipiden)
- b3 (randomisatie)
* De verplichte achtergrondbehandeling met lipidenverlagende
middelen (LMT)
* De coronaire revascularisatie strategie
Bezoek en tijdsintervallen gedurende de inloopperiode * Interval tussen
referentie ACS-incident en b1 is flexibel:
- B1 kan al plaatsvinden op de dag van het referentie ACS-incident, en mag niet
later plaatsvinden dan 50 weken
na het referentie ACS-incident als b1 en b2 afzonderlijke bezoeken zijn (of 50
weken + 5 dagen na het ACS-incident,
als b1 en b2 gecombineerd zijn) * Inloopperiode (van b1 tot b3) omvat 2
vereisten voor een tijdsinterval (en er moet aan beide worden voldaan):
- De tijd van b1 tot b3 (d.w.z. van het begin van de inloopperiode tot de
randomisatie): dit is de duur van de totale inloopperiode. Dit dient tussen 2
weken (14 dagen) en 16 weken (+5 dagen) te zijn. - De tijd van het referentie
ACS-incident tot de randomisatie (b3): dit is inclusief de tijd tussen het
referentie ACS-incident en b1 (begin van de inloopperiode) plus de tijd van b1
tot b3 (randomisatie). B3 (randomisatie) mag niet eerder plaatsvinden dan 4
weken (28 dagen) en niet later dan 52 weken (+5 dagen) na het referentie
ACS-incident
De inloopperiode kan plaatsvinden op één van de 2 manieren, afhankelijk van de
vraag of de vereiste behandeling met LMT voorafgaand aan b2 al ten minste 2
weken lang toegediend werd (en goed getolereerd werd) voorafgaand aan b1 of
niet.
- Als de vereiste behandeling met LMT nog niet gedurende ten minste 2 weken
voorafgaand aan b1 werd toegediend, dan
dienen b1 en b2 afzonderlijke bezoeken te zijn met een interval van ten minste
2 weken, waarin de behandeling met
LMT moet worden toegediend. B3 (randomisatie) kan plaatsvinden zodra de
kwalificerende laboratoriumbepalingen
voor lipiden van b2 van het centrale laboratorium zijn ontvangen (doorgaans
binnen 2-5 dagen na afname van het
monster), vooropgesteld dat de patiënten aan alle geschiktheidscriteria voldoen
- Als gedocumenteerd is dat de vereiste behandeling met LMT al ten minste 2
weken lang voorafgaand aan b1 werd
toegediend (en goed getolereerd werd), dan kunnen b1 en b2 worden gecombineerd.
B3 (randomisatie) moet ten minste 2
weken (14 dagen) na het gecombineerde b1/b2 bezoek plaatsvinden
Een optioneel bijkomend b2 bezoek (b2b) met herhaalde lipidenbeoordelingen door
het centraal laboratorium kan indien nodig worden
gepland.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Behandeling met SAR236553 (Alirocumab) of placebo.
Inschatting van belasting en risico
Belasting: bestaat oa. uit sc-injectie a 2 weken, dagboek, tot max. 16 visits
waarbij lab/ecg/vitals/LO.
Risico's : bekende/onbekende bijwerkingen studie-Rx . ongemak/pijn/hematoom na
bloedafname en/of sc. injectie
Algemeen / deelnemers
Avenue Pierre Brossolette 1
Chilly-Mazarin 91385
NL
Wetenschappers
Avenue Pierre Brossolette 1
Chilly-Mazarin 91385
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Hospitalisatie voor ACS (ST-elevatie MI, niet-ST-elevatie MI of onstabiele angina pectoris met een hoog risico), gedefinieerd als:
- ischemische symptomen met een onstabiel patroon die zich voordoen bij rust of minimale inspanningen binnen 72 uur na een ongeplande ziekenhuisopname, vanwege vermoedelijke
of aangetoonde obstructieve coronaire aandoening EN ten minste één van de volgende:
o verhoogde cardiale biomarkers, OF
o wijzigingen in het ecg bij rust die overeenstemmen met ischemie of infarct EN bijkomend bewijs van obstructieve coronaire aandoening;Patiënten waarvan de lipidenspiegel niet naar behoren onder controle is bij b2 (het kwalificatiebezoek), ondanks een op bewijs gebaseerde lipidenverlagende behandeling (inclusief intensieve behandeling met atorvastatine/rosuvastatine of de maximaal
getolereerde dosis van een van deze 2 statinen), of andere nietstatine LMT*s. Een onvoldoende onder controle gehouden lipidenspiegel betekent dat de patiënt bij b2 aan ten minste één
van de volgende criteria moet voldoen om te kwalificeren:
- LDL-C * 70 mg/dl (* 1,81 mmol/l), of
- ApoB * 80 mg/dl (* 0,8 g/l), of
- Niet-HDL-C * 100 mg/dl (* 2,59 mmol/l)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Elk van de 3 volgende criteria zijn gelijktijdig aanwezig tijdens het kwalificatiebezoek (b2):
- LDL-C < 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l), en
- ApoB < 80 mg/dl (< 0,8 g/l), en
- niet-HDL-C < 100 mg/dl (< 2,59 mmol/l)
NB: Als niet alle 3 maar slechts 1 of 2 criteria aanwezig zijn dan kan de patiënt kwalificeren.
* Leeftijd < 40 jaar
* Patiënten bij wie het kwalificerende referentie ACS-incident zich minder dan 4 weken (28 dagen) of meer dan 52 weken (+5 dagen) vóór het randomisatiebezoek (b3) voordeed
* Geen stabiele LMT-dosis (statine en/of niet-statine LMT) gedurende ten minste 2 weken voor het kwalificatiebezoek (b2)
* Ongecontroleerde hoge bloeddruk (meerdere metingen van SBP > 180 mmHg of DBP > 110 mmHg) bij b3
* New York Heart Association Klasse III of IV congestief hartfalen dat aanhoudt ondanks behandeling, of indien gemeten LVEF <25% is
* Voorgeschiedenis van hemorragische beroerte
Nuchtere serumtriglyceriden (TG) > 400 mg/dl (> 4,52 mmol/l) vóór randomisatie
* Een nieuw ACS-incident deed voor zich binnen 2 weken vóór het randomisatiebezoek (b3)
* Coronaire revascularisatie (PCI, CABG) gepland na de randomisatie en/of verricht binnen 2 weken vóór het randomisatiebezoek (b3)
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-005698-21-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01663402 |
| CCMO | NL42275.060.13 |