Fase II gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met letrozole met of zonder BYL719 of buparlisib als neoadjuvante behandeling van postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelige HER2-negatieve borstkanker (CBYL719A2201)

Letrozole is geïndiceerd voor adjuvante en 1e lijnsbehandeling van
hormoonreceptor (HR)+ borstkanker (BC) en wordt gezien als een goede
behandelmogelijkheid bij de neoadjuvante behandeling van postmenopauzale HR+ BC
patiënten. De introductie van adjuvante behandeling van oestrogeenreceptor
(ER)+ postmenopauzale BC patiënten met hormonale therapie heeft geleid tot
verbetering van de prognose op lange termijn. Toch blijft er een niet te
verwaarlozen percentage van 16% van de patiënten met een recidief na de
standaard adjuvante behandeling met letrozole gedurende 5 jaar. Dat betekent
dat er een medische behoefte is aan werkzamere behandelingen. Het bewijs van
werkzaamheid van adjuvante behandelingen berust op gegevens van de lange
termijn. Daarom is de neoadjuvante setting een snelle manier om te ontdekken
welke combinaties tot een betere prognose kunnen leiden dan endocriene
monotherapie. Pathologische complete respons (pCR) is een van de indicatoren
van respons op neoadjuvante behandeling. pCR is aantoonbaar verbonden met de
lange termijn prognose van neoadjuvante chemotherapie bij bepaalde vormen van
BC.
Het percentage pCR blijft met endocriene monotherapie echter laag. In zijn
algemeenheid is aangetoond dat remming van het PI3K-AKT-mTOR systeem leidt tot
een betere klinische prognose als everolimus toegevoegd wordt aan letrozole.
Veelbelovende preklinische gegevens van PI3K remming in combinatie met
hormonale behandeling zijn gerapporteerd over celdood en verminderde
proliferatie. Daarnaast is klinische activiteit vastgesteld van monotherapie
met BYL719 of buparlisib bij fors voorbehandelde ER+ BC patiënten en van
buparlisib in combinatie met letrozole bij patiënten met gemetastaseerde BC.
Het PI3K systeem kan op diverse manieren geactiveerd worden. Bij het ER+/PR+
subtype kan activatie worden waargenomen via PIK3CA mutaties of PTEN
veranderingen. Daarom zou het gebruik van een alfaspecifieke PI3K remmer als
BYL719 of en pan-PI3K remmer als buparlisib in combinatie met letrozole de
prognose met letrozole monotherapie kunnen verbeteren door een toename van de
apoptose van tumorcellen. Verondersteld is dat de remming van het PI3K systeem
vanaf het begin in combinatie met oestrogeendeprivatie voldoende zou kunnen
zijn voor een toename van de pCR. Dit zou een effectieve behandeling kunnen
blijken bij neoadjuvante behandeling van postmenopauzale HR+ HER2- BC patiënten.
Verder zou, in theorie, een alfaspecifieke remmer meer effectiviteit kunnen
hebben bij de PIK3CA-mutante kankerpopulatie met een potentieel verbeterde
veiligheid in vergelijking met de pan klasse I PI3K remmers. Daarentegen zou
een pan PI3K remmer voordelen bieden t.o.v. een alfaspecifieke remmer door
mogelijke activiteit in omstandigheden waar PI3K geactiveerd is via andere
subunits zoals via PTEN of INPP4B gewijzigde BC.
Voldoende preklinische gegevens als voorspellers van de respectievelijke
invloed van alfa versus pan-PI3K remming bij ER positieve BC in de kliniek
ontbreken echter. Alleen een studie met beide soorten middelen in dezelfde
patiëntpopulatie zou extra voorlopige informatie kunnen genereren om de
middelen in dit verband te differentiëren.
Het doel van de studie is om te bepalen of behandeling met een PI3K remmer
(BYL719 of buparlisib) plus letrozole resulteert in een hoger percentage pCR in
vergelijking met behandeling met placebo plus letrozole bij patiënten met
hormoongevoelige HER2-negatieve BC met een tumor met een mutatie van het PIK3CA
gen of met een tumor met een wild type PIK3CA gen.
Update AM5: Naar aanleiding van onlangs verkregen data in de Belle-2 studie
(combinatie Buparlisib (BKM120)+fulvestrant bij de behandeling van
postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor positieve HER2 negatieve lokaal
gevorderde of uitgezaaide borstkanker) heeft Novartis besloten om niet door te
gaan met het ontwikkelen van Buparlisib in vroege fase studies. Naar aanleiding
hiervan zal daarom de Buparlisib/placebo+Letrozol arm niet meer van toepassing
zijn binnen de studie en zal de studie worden voortgezet met alleen de
behandeling met de combinatie BYL719/placebo+Letrozol.

Primair doel: Bepalen of behandeling met een PI3K remmer (BYL719) plus
letrozole resulteert in een hoger percentage pCR in vergelijking met
behandeling met placebo plus letrozole bij patiënten met hormoongevoelige
HER2-negatieve BC met een tumor met een mutatie van het PIK3CA gen of met een
tumor met een wild type PIK3CA gen.
Update AM5:
Toegevoegd: bepalen van antitumoractiviteit van BYL719 QD plus letrozol versus
letrozole alleen middels het bepalen van de objective responspercentage (ORR)
voor elk van de twee cohorten: i) PIK3CA gemuteerde en ii) PIK3CA wild type
tumor op basis van tumorweefsel.

Secundaire doelen: bepalen van antitumoractiviteit van BYL719 QD plus letrozol
versus letrozole alleen middels het bepalen pCR en ORR op basis van cDNA,
veiligheid en verdraagbaarheid, percentage borstsparende operaties, verband
tussen veranderingen in Ki67 (baselinedag 15 en baselineoperatie) en pCR in
beide cohorten (mutatie en wild type PIK3CA), PEPI score in beide cohorten,
farmacokinetiek.

Dubbelblind gerandomiseerde fase II onderzoek. Ca. 360 patiënten (180 PIK3CA
gemuteerd en 180 wild type).
Randomisatie (1:1) naar behandeling met
* BYL 719 plus letrozole
* Placebo plus letrozole
Neoadjuvante behandeling voor 24 weken.
Follow-up voor overleving.

Behandeling met letrozole ± BYL719

Risico: bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie.
Belasting:
4 bezoeken tijdens kuur 1, 2 tijdens kuur 2 en 1 tijdens kuur 3-6. Duur 2-3 u.
Indien toestemming voor deelname aan PK metingen: 2 bezoeken van 9 uur en z
extra bezoeken.
Nuchter bloedonderzoek tijdens elk bezoek (behalve dag1 kuur 1) 20-35 ml
bloed/keer.
ECGs: dag 1 van elke kuur.
Echocardiogram of MUGA-scan bij screening en einde behandeling.
Tumorevaluaties na kuur 3 en 6.
Tumorbiopsie bij screening (eventueel archiefmonster), tijdens behandeling en
bij einde behandeling (tijdens operatie).
Dagboekje over medicatiegebruik.
Follow-up voor overleving.