Een Gerandomiseerd, Dubbelblind, Actiefgecontroleerd Fase 3-Onderzoek naar de Veiligheid en Werkzaamheid van CCX168 (Avacopan) bij Patiënten met Anti-Neutrofiele Cytoplasmatische Antistoffen (ANCA) Geassocieerde Vasculitis bij Gelijktijdige Behandeling met Rituximab of Cyclofosfamide/Azathioprine

1. Klinische diagnose van granulomatose met polyangiitis (Wegener) of microscopische polyangiitis, overeenkomstig de definities van de Chapel-Hill Consensus Conference (Jennette et al, 2013);
2. Ten minste 18 jaar oud zijn, met nieuw gediagnosticeerde of recidiverende AAV waarvoor behandeling met cyclofosfamide of rituximab nodig is; waar goedgekeurd mogen adolescenten (12-17 jaar oud) worden opgenomen;
3. Positief getest op anti-PR3 of anti-MPO (huidig of historisch) antistoffen;
4. Ten minste één hoofd-item, of ten minste 3 kleinere items, of ten minste 2 renale items op het vlak van proteïnurie en hematurie in de BVAS;
5. Geschatte glomerulusfiltratiesnelheid *15 ml/minuut/1,73 m2 (aan de hand van MDRD-methode voor volwassenen en gemodificeerde Schwartz formule voor adolescenten) bij screening;
6. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol;
7. Naar oordeel van de onderzoeker anderszins in voldoende conditie voor het onderzoek, op grond van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek (inclusief elektrocardiogram [ecg]) en klinische laboratoriumtests.

1. Zwanger of borstvoeding gevend;
2. Alveolaire bloeding waarvoor invasieve ondersteuning van de longventilatie nodig is die naar verwachting langer zal duren dan de screeningsperiode van het onderzoek;
3. Een andere multisystemische auto-immuunziekte zoals eosinofiele granulomatose met polyangiitis (Churg-Strauss), systemische lupus erythematodes, IgA-vasculitis (Henoch-Schönlein), reumatoïde vasculitis, sjögrensyndroom, anti-glomerulair basaalmembraan ziekte, of cryoglobulinemische vasculitis;
4. Had dialyse of plasmawisseling nodig in de 12 weken voorafgaand aan screening;
5. Heeft een niertransplantatie ondergaan;
6. Kreeg cyclofosfamide in de 12 weken voorafgaand aan screening; bij gebruik van azathioprine, mycofenolaatmofetil of methotrexaat op het moment van screening moet met deze geneesmiddelen worden gestopt vóór dosering van cyclofosfamide of rituximab op dag 1;
7. Kreeg intraveneuze glucocorticosteroïden, equivalent aan >3000 mg methylprednisolon, in de 4 weken voorafgaand aan screening;
8. Heeft een orale dagelijkse dosis van een glucocorticosteroïd of meer dan 10 mg van een equivalent van prednison onafgebroken gebruikt gedurende meer dan 6 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek;
9. Heeft rituximab of een andere B-cel antistof gebruikt in de 52 weken voorafgaand aan screening of 26 weken mits reconstitutie van B-cellen heeft plaatsgevonden (CD19-telling > 0,01x109/l); kreeg anti-TNF behandeling, abatacept, alemtuzumab, IVIg, belimumab, tocilizumab of eculizumab in de 12 weken voorafgaand aan screening; immunosuppressiva die hier niet staan vermeld moeten worden besproken met de medische monitor;
10. Gebruikt op dit moment een sterke inductor van het enzym cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampine of sint-janskruid;
11. Een van de volgende aandoeningen in de 12 weken voorafgaand aan screening: symptomatisch congestief hartfalen waar medicatie voor moest worden voorgeschreven, instabiele angina (tenzij succesvol behandeld met stent of bypassoperatie), klinisch significante hartritmestoornis, myocardinfarct of beroerte;
12. Aanwezigheid (nu of in het verleden) van een vorm van kanker in de 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van weggesneden basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoom in situ zoals cervix- of borstcarcinoom in situ dat volledig is weggesneden of gereseceerd zonder aanwijzingen dat het lokaal is teruggekeerd of uitgezaaid;
13. Aanwijzingen van tuberculose op basis van Interferon-Gamma Release Assay (IGRA), de Purified Protein Derivative (PPD) tuberculinehuidtest of radiografie van de borst, uitgevoerd bij screening of in de 6 weken voorafgaand aan screening;
14. HBV-, HCV- of HIV-screening waaruit actieve of chronische eerdere virusinfectie blijkt, uitgevoerd bij screening of in de 6 weken voorafgaand aan screening;
15. Kreeg een levend vaccin in de 4 weken voorafgaand aan screening;
16. Aantal witte bloedcellen minder dan 3500/*l, of aantal neutrofielen minder dan 1500/*l of aantal lymfocyten minder dan 500/µl vóór start van dosering;
17. Blijk van leverziekte: AST, ALT, alkalinefosfatase of bilirubine > 3 maal de bovengrens van normaal vóór start van dosering;
18. Klinisch significante afwijking op ecg gedurende screening, bijvoorbeeld QTcF langer dan 450 msec;
19. Bekende overgevoeligheid voor CCX168 of niet-werkzame bestanddelen van de CCX168-capsules (zoals gelatine, polyethyleenglycol of Cremophor), cyclofosfamide of de metabolieten daarvan (voor patiënten die volgens de planning cyclofosfamide zullen krijgen), of bekende type 1-allergie of anafylactische reacties op ratteneiwitten, eiwitten van de eierstokcellen van Chinese hamsters of enig bestanddeel van rituximab (voor patiënten die volgens de planning rituximab zullen krijgen), of enige contra-indicaties of overgevoeligheid voor het gebruik van azathioprine, cyclofosfamide, mycofenolaat, of prednison, of hulpstoffen, waar toepasbaar, volgens de lokale voorschrijfinformatie; voor patienten die azathioprine krijgen, is gelijktijdig gebruik van allopurinol gecontra-indiceerd
20. Voor patiënten die volgens de planning zullen worden behandeld met cyclofosfamide, belemmering van de uitstroom van urine, actieve infectie (met name varicellazostervirus) of aantal bloedplaatjes <50.000/*l vóór start van dosering;
21. Heeft deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct in de 30 dagen voorafgaand aan screening of in de 5 halfwaardetijden na inname van de laatste dosis;
22. Heeft eerder meegedaan aan een onderzoek met CCX168; en
23. Aanwezigheid (nu of in het verleden) van een medische aandoening of ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico voor de patiënt vormt bij onderzoeksdeelname.