Een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek naar terugtrekking na open-labelbehandeling ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van levoketoconazol (2S, 4R-ketoconazol) bij de behandeling van endogeen syndroom van Cushing

De volgende categorieën met mogelijke proefpersonen, gecategoriseerd op eerder gebruik van levoketoconazol, kunnen in aanmerking komen als aan elk van de volgende 11 inclusiecriteria wordt voldaan:
* Behandelingsnaïef voor levoketoconazol
* Proefpersonen die bezoek M12 van SONICS hebben afgerond, die op dit moment niet behandeld worden met levoketoconazole (dit betekend geen actieve open label behandeling ontvangen na SONICS als onderdeel van een "Extended Access Program" of een Open-label studie);
1. Man of vrouw, ten minste 18 jaar oud.
2. In staat en bereid zijn om voorafgaand aan de uitvoering van enige onderzoeksprocedure schriftelijk geïnformeerde toestemming te geven; in aanmerking komende proefpersonen dienen in staat te zijn om het informatie- en toestemmingsformulier voorafgaand aan inclusie in het onderzoek te begrijpen.
3. Bevestigd recent gediagnosticeerd, aanhoudend of terugkerend endogeen syndroom van Cushing om enige oorzaak, met uitzondering van een secundaire maligniteit (waaronder carcinoom van de hypofyse of de bijnieren). Aanhoudend wordt niet beschouwd als bevestigd tot 6 weken of langer na de operatie.
Historisch bewijs wordt als voldoende beschouwd om de oorzaak van het endogeen syndroom van Cushing vast te stellen als gevolg van de ziekte van Cushing (bijv. ACTH-afhankelijk door de hypofyse), meer specifiek:
* Pathologische (bijv. kleuring van adrenocorticotroop hormoon [ACTH]) of post-operatieve bevestiging van de diagnose CD (d.w.z. gedocumenteerde bijnierinsufficiëntie na adenomectomie of na hypofysectomie) OF
* Gemiddeld, normaal of verhoogd ACTH in het plasma (d.w.z. ten minste 5 pg/ml [1,1 pmol/l]) PLUS
Voor tumoren van 6 mm en groter met beeldvorming:
a) Inferieure petrosus sinus sampling (IPSS) ACTH-gradiënt van centraal:plasma van ten minste 2 voorafgaand aan corticotropine-'releasing' hormoon (CRH) of ten minste 3 na CRH, OF als IPSS niet voorhanden is, ofwel:
b) Positieve ACTH- en/of cortisolrespons op CRH of desmopressine of een combinatie van CRH- en desmopressinestimulatie met een hoge dosis (8 mg) dexamethason-onderdrukking van bloedcortisol, het liefst bij meer dan één voorval OF
c) Andere gepaste diagnostische onderzoeken. Dergelijke gevallen dienen te worden besproken met en uitdrukkelijk te worden goedgekeurd door de Medische Monitor. Daarbij moeten de specifieke diagnostische criteria die werden gebruikt om de diagnose van CD te stellen, worden gedocumenteerd.;Voor tumoren kleiner dan 6 mm of niet zichtbaar met magnetische resonantiebeeldvorming (magnetic resonance imaging, MRI):
a) IPSS met ACTH-gradiënt van centraal:plasma van ten minste 2 voorafgaand aan CRH of ten minste 3 na CRH.
b) Andere gepaste diagnostische onderzoeken. Als IPSS niet voorhanden is, kan een persoon geschikt zijn als de CD op een andere manier werd bevestigd via gepaste onderzoeken. Dergelijke gevallen dienen te worden besproken met en uitdrukkelijk te worden goedgekeurd door de Medische Monitor. Daarbij moeten de specifieke diagnostische criteria die werden gebruikt om de diagnose van CD te stellen, worden gedocumenteerd.
4. Verhoogde gemiddelde 24-uurs UFC-concentraties van ten minste 1,5 x ULN van de analyse van het centraal laboratorium van het onderzoek en van minimaal drie metingen van correct verzamelde urine; het centraal laboratorium van het onderzoek dient te worden gebruikt voor alle metingen die bepalen of iemand geschikt is.
NB. Dit criterium geldt niet voor proefpersonen die momenteel behandeld worden met levoketoconazol.
5. Aanwezigheid van abnormale waarden uit ten minste twee diagnostische testen (afwijkingen tussen testbevindingen zullen noch worden onderzocht, noch als exclusiecriterium worden beschouwd):
* Abnormale dexamethason-suppressietest (DST): Verhoogd bloedcortisol van ten minste 1,8 *g/dl (50 nmol/l) om 8.00 uur na 1 mg oraal dexamethason om 23.00 uur op de avond ervoor, met een gelijktijdige dexamethason-bloedconcentratie hoger dan 5,6 nmol/liter (220 ng/dl) (resultaten verkregen binnen 2 maanden voorafgaand aan het begin van screening of recent getest met beschikbare resultaten uit het bezoek aan de uitgangswaarde [TO0]) OF
* Verhoogde LNSC-concentraties (ten minste twee metingen), elk hoger dan de ULN van het centraal laboratorium van het onderzoek; de testkit en het lab van het onderzoek dienen te worden gebruikt voor alle metingen die bepalen of iemand geschikt is.
NB: abnormaal LNSC is vereist bij in aanmerking komende proefpersonen met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR zoals bepaald door vergelijking gemodificeerd dieet bij nierziekte [Modified Diet in Renal Disease, MDRD]) boven 40 en beneden 60 ml/min/1,73 m2.
NB: Dit criterium geldt niet voor proefpersonen die momenteel behandeld worden met levoketoconazol.
6. Patiënten die niet in aanmerking komen voor een CS-specifieke operatie, weigeren een operatie te ondergaan of een operatie uitstellen tot na beëindiging van het onderzoek en ermee akkoord gaan om dit onderzoek af te ronden alvorens een operatie te ondergaan.
7. Na het ondergaan van een CS-specifieke operatie dienen er geen significante restletsels na de operatie aanwezig te zijn en dient het risico op dergelijke restletsels als verwaarloosbaar te worden beschouwd.
8. Akkoord gaan met de volgende minimale uitwasfase voorafgaand aan het bezoek aan de uitgangswaarde (TO0) (indien van toepassing):
* Ketoconazol of metyrapon: 2 weken;
* Dopamine-agonisten: bromocriptine (2 weken), cabergoline (8 weken);
* Octreotide-acetaat LAR, lanreotide Autogel®, pasireotide LAR: 12 weken;
* Lanreotide SR: 8 weken;
* Octreotide-acetaat (onmiddellijke afgifte) of kortwerkend pasireotide: 1 week;
* Mifepriston (RU 486, KORLYM®): 4 weken;
* Megestrolacetaat of medroxyprogesteronacetaat (en bepaalde andere synthetische progestinen): 6 weken.
9. Vrouwen die ofwel geen kinderen kunnen krijgen (d.w.z. niet zwanger kunnen worden), ofwel:
* Post-menopauzaal zijn, gedefinieerd als 50 jaar of ouder met amenorroe gedurende meer dan 1 jaar of enige leeftijd met ten minste 23 mIU/ml follikelstimulerend hormoon (FSH) in het serum en estradiol maximaal 40 pg/ml (140 pmol/l) OF
* Chirurgisch gesteriliseerd zijn * gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale oöforectomie of tubaligatie.
OF
* Vrouwen die kinderen kunnen krijgen en tijdens deelname en tot 2 weken na beëindiging van deelname akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden (onthouding wordt als acceptabel beschouwd als dit de normale levenswijze is).
10. Mannen die, indien vruchtbaar, tijdens inschrijving en tot 2 weken na beëindiging van deelname akkoord gaan met het gebruik van een acceptabele vorm van anticonceptie, waaronder onthouding als dit de normale levenswijze is.
11. In staat zijn om alle procedures op te volgen en na te leven.

Proefpersonen zullen van het onderzoek worden uitgesloten als aan EEN OF MEER van de volgende criteria wordt voldaan (NB: exclusiecriteria zijn van toepassing op en dienen te worden beoordeeld in beide groepen):
1. Ingeschreven in of vervroegd gestopt met SONICS of momenteel behandeld met levoketoconazole.
2. Pseudo-syndroom van Cushing op basis van de beoordeling van de onderzoeker.
3. Cyclisch syndroom van Cushing met periodes van meerdere weken met blijkbaar spontane CS-remissie.
4. Niet-endogene bron van hypercortisolisme, inclusief farmacologische corticosteroïden of ACTH.
5. Bestralingstherapie of enige modaliteit tegen de bron van hypercortisolisme in de afgelopen 5 jaar.
6. Behandeling met mitotaan binnen 6 maanden van inschrijving.
7. Voorgeschiedenis van maligniteit, inclusief carcinoom van de bijnieren of hypofyse (anders dan goed gedifferentieerd carcinoom van de schildklier, borst of prostaat met laag risico waarbij zeer onwaarschijnlijk verdere behandeling nodig is, naar het oordeel van de behandelend arts, of squameus cel- of basaalcelcarcinoom van de huid).
8. Klinische of radiologische tekenen van compressie van het optisch chiasma.
9. Zware operatie binnen 1 maand voorafgaand aan screening (of binnen 6 maanden bij hypofyse-operatie).
10. Klinisch significante abnormaliteit in 12-kanaals elektrocardiogram (ecg) tijdens de screeningfase die medische interventie vereist (kan in aanmerking komen zodra stabiel, dient per geval te worden bepaald).
11. QTc-interval boven 470 msec tijdens de screeningfase zoals beoordeeld door een centrale beoordelaar.
12. Voorgeschiedenis van torsades des pointes, ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom (inclusief in de eerstelijns familievoorgeschiedenis).
13. Gebruik van medicaties die in verband worden gebracht met mogelijke, waarschijnlijke of vastgestelde QT/QTc-verlenging (tenzij vervolgens uitgewassen).
14. Bestaande leverziekte (met uitzondering van lichte tot matige niet-alcoholische vetleverziekte, gedocumenteerd door beeldvorming of biopsie en met transaminasewaarden binnen toegestane limieten).
15. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) of positief voor hepatitis C.
16. Positief voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
17. Voorgeschiedenis van symptomatische cholelithiase met galblaas intact.
18. Voorgeschiedenis van pancreatitis.
19. Leverveiligheidstesten tijdens screeningfase, als volgt:
* Alanine-aminotransferase (ALT) en of aspartaataminotransferase (AST) boven 3X ULN
* Alkalinefosfatase of totaal bilirubine (TBN) boven 2X ULN.
Bij proefpersonen met geïsoleerd, indirect TBN tot 3X ULN wordt aangenomen dat er sprake is van syndroom van Gilbert; zij kunnen worden ingeschreven als alle leverveiligheidstestresultaten zich binnen normale concentraties bevinden.
20. Voorgeschiedenis van gedocumenteerd of verdacht geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel door ketoconazol of enige andere azol.
21. Serumkalium onder 4,0 mEq/l (tenzij vervolgens gecorrigeerd en stabiel).
22. Abnormaal vrij thyroxine (FT4), tenzij vervolgens gecorrigeerd en stabiel gedurende ten minste 4 weken. Proefpersonen met schildklierstimulerend hormoon (thyroid-stimulating hormone, TSH) lager dan de onderlimiet van de normaalwaarde (lower limit of normal, LLN) en normaal FT4 komen mogelijk zonder interventie in aanmerking.
23. Voorgeschiedenis van aanhoudende, ongecontroleerde hypertensie, ondanks medische interventie.
24. Hypercholesterolemie, op dit moment behandeld met atorvastatine, lovastatine of simvastatine en niet bereid of niet in staat tot overstap naar alternatieve behandeling met: pravastatine, fluvastatine, pitavastatine of rosuvastatine (overstap dient ten minste 2 weken voorafgaand aan dosering plaats te vinden) of een andere toegestane behandeling.
25. Meer dan één ziekenhuisopname voor hyperglykemie of complicatie van diabetes in de afgelopen 12 maanden.
26. Verminderde nierfunctie, gedefinieerd als eGFR onder 40 ml/min/1,73 m2 aan de hand van MDRD-vergelijking voor eGFR.
27. Is zwanger of geeft borstvoeding.
28. Lichaamshabitus voorkomt herhaalde, in het protocol vereiste venepunctuur.
29. Enige andere klinisch significante medische aandoening, naar het oordeel van de onderzoeker, waarbij inschrijving en deelname aan het onderzoek tot en met beëindiging wordt uitgesloten, inclusief aandoeningen die de proefpersoon uit zouden sluiten van de mogelijkheid tot het volgen van instructies of het uitvoeren van benodigde procedures (bijvoorbeeld psychiatrische instabiliteit of ernstige invaliditeit).
30. Voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in de 6 maanden voorafgaand aan screening.
31. Lopende deelname aan een ander onderzoek of ontvangst van enige onderzoeksbehandeling (geneesmiddel, biologisch middel of apparaat) anders dan levoketoconazol (COR-003), binnen de afgelopen 30 dagen of vijf halfwaardetijden van de behandeling, dat wat langer is.
32. Huidig gebruik van enige H2-receptorantagonist, protonpompremmer of sucralfaat (alle remmen opname van levoketoconazol; proefpersonen kunnen toestemming krijgen voor inschrijving na uitwasfase). Er zal een lijst met orale antaciden worden verstrekt; indien gebruikt, dienen antaciden ten minste 2 uur na dosering van levoketoconazol te worden ingenomen.
33. Huidig gebruik van enige verboden gelijktijdige medicatie die voorafgaand aan het bezoek aan de uitgangswaarde (TO0 of RW0, respectievelijk voor levoketoconazol-naïeve proefpersonen en proefpersonen die SONICS voltooiden) niet veilig kan worden stopgezet en uitgewassen, inclusief maar niet beperkt tot de volgende (een complete lijst is te vinden in bijlage J):
* Medicatie voor gewichtsverlies (voorgeschreven of vrij verkrijgbaar);
* Acetaminofeen (paracetamol) aan een totale dagelijkse dosis van 2 g of meer;
* Sterke inductoren of remmers van CYP3A4-enzymsysteem, die het metabolisme van levoketoconazol kunnen verstoren en niet voorafgaand aan de eerste dosis kunnen worden stopgezet;
* Kruidenpreparaten: sint-janskruid, echinacea, gingko, hydrastis canadensis, yohimbe, rode gistrijst, danshen, silybum marianum, Aziatische ginseng, schissandra sphenanther, shankhapushi en Aziatisch kruidenmengsel (Xiao chai hu tang en Salboku-to);
* Topische of geïnhaleerde corticosteroïden;
* Carbamazepine, fenofibraat, carbenoxolon;
* Geneesmiddelen die een onacceptabel risico inhouden door overlappende of overdreven toxiciteiten of met farmacologische werking door aangenomen FK- of FD-interacties met levoketoconazol;
* Echte drop.