Single-center, open-label, niet-gerandomiseerde, niet-placebo-gecontroleerde studie om het metabolisme, uitscheidingspatroon, massabalans, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek te onderzoeken na eenmalige toediening van 200 mg [14C] rogaratinib (orale oplossing) bij gezonde mannelijke vrijwilligers

Rogaratinib is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van tumoren. Fibroblast-groeifactoren (FGF) en
fibroblast-groeifactorreceptoren (FGFR) zijn specifieke eiwitten die een
belangrijke rol spelen bij proliferatie (ontwikkeling), overleving en migratie
van cellen. Rogaratinib is een remmer van FGFR1, 2, 3 en 4. Op deze manier kan
rogaratinib worden gebruikt als een behandeling van tumoren. Rogaratinib is in
ontwikkeling en is nog niet geregistreerd als medicijn, maar het is al wel
eerder aan mensen toegediend.

Het doel van dit onderzoek is uit te zoeken hoe snel en in hoeverre rogaratinib
in het lichaam wordt opgenomen, getransporteerd, omgezet en uitgescheiden
(farmacokinetiek). Rogaratinib is gemerkt met koolstof-14 (14C) en is dus
radioactief. Zodoende is het mogelijk om rogaratinib te volgen in bloed, urine
en ontlasting. Ook zal onderzocht worden hoe veilig rogaratinib is, en hoe goed
het verdragen wordt wanneer het wordt toegediend aan gezonde mannelijke
vrijwilligers.

Het betreft een studie naar de opname, transport, omzetting en uitscheiding
(ADME) van rogaratinib in gezonde mannelijke vrijwilligers. Rogaratinib is een
nieuw middel ontwikkeld voor de behandeling van tumoren.

De vrijwilliger krijgt een enkelvoudige dosering van 200 mg/3.7 MBq radioactief
gemerkt rogaratinib toegediend als een drankje. Daarna dient de vrijwilliger
nog eens 100 mL koolzuurvrij water op te drinken.

Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende maximaal
16 dagen (15 nachten) van Dag -1 tot maximaal Dag 15 in het onderzoekscentrum
op de locatie van het Martiniziekenhuis zal verblijven.

Dag 1 is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De vrijwilliger
wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan de dag (Dag -1) van de
toediening van het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum verwacht.

De duur van het verblijf in het onderzoekscentrum is afhankelijk van de
hoeveelheid radioactiviteit die aan het eind van het onderzoek (Dag 15) nog in
de urine en ontlasting aanwezig is. De hoeveelheid radioactiviteit in urine en
ontlasting wordt vanaf Dag 1 dagelijks gemeten. Als de hoeveelheid
radioactiviteit in urine en ontlasting vanaf Dag 8 onder de vooraf vastgestelde
grenswaarden ligt, mag de vrijwilliger het onderzoekscentrum eerder verlaten.
Dit zal vanaf Dag 8 per persoon en per dag onderzocht en aan de vrijwilliger
gemeld worden. Als de hoeveelheid radioactiviteit op Dag 15 nog steeds boven de
vooraf vastgestelde grenswaarden ligt, dient de vrijwilliger na 7 dagen terug
te komen naar het onderzoekscentrum waarin de vrijwilliger 2 dagen (1 nacht) in
het onderzoekscentrum zal verblijven. Voor deze overnachting wordt de
vrijwiliger om 11:00 uur in de ochtend in het onderzoekscentrum verwacht en
verlaat de vrijwilliger het onderzoekscentrum na 24 uur. Indien nodig zal deze
procedure vervolgens om de 7 dagen herhaald worden totdat de hoeveelheid
radioactiviteit onder de vooraf vastgestelde grenswaarden ligt. De vrijwilliger
zal maximaal 4 keer het onderzoekscentrum bezoeken en per keer 2 dagen (1
nacht) in het onderzoekscentrum verblijven.

De vrijwilliger krijgt een enkelvoudige dosering van 200 mg/3.7 MBq radioactief gemerkt rogaratinib toegediend als een drankje. Daarna dient de vriwjilliger nog eens 100 mL koolzuurvrij water op te drinken.

De toediening van een enkele dosis van 200 mg rogaratinib zal naar verwachting
geen klinisch relevante bijwerkingen veroorzaken, maar ze kunnen niet volledig
worden uitgesloten.

De bijwerkingen die hieronder worden beschreven, zijn waargenomen na toediening
van meerdere en hogere doseringen van rogaratinib in studies met dieren (die
slechts in beperkte mate naar mensen kunnen worden vertaald) of in de 2
klinische onderzoeken bij proefpersonen (studies 16443 en 16958) waarin tot nu
toe 118 patiënten met kanker zijn behandeld.

In studies met dieren werd waargenomen dat het gebruik van rogaratinib
abnormale calciumafzettingen in zachte weefsels van het lichaam kan veroorzaken
(bijvoorbeeld in de longen, de maag, de luchtpijp, de huid en het kraakbeen).
Dit staat bekend als mineralisatie van zacht weefsel en dit is het
belangrijkste potentiële risico dat gepaard gaat met het gebruik van
rogaratinib.

Hoewel bij geen enkele patiënt, die met rogaratinib werd behandeld,
mineralisatie van zacht weefsel is waargenomen, is bekend dat het risico hierop
toeneemt met abnormaal hoge concentraties van fosfaat en calcium in het bloed.
Daarom zal de verantwoordelijke arts de concentraties van fosfaat en calcium in
het bloed en de algehele gezondheid vrijwilliger volgen terwijl hij rogaratinib
krijgt.

Als het fosfaatgehalte in het bloed van de vrijwilliger hoger is dan normaal,
kan het nodig zijn om vaker dan éénmaal per week bloedmonsters af te nemen,
zolang het fosfaatgehalte in het bloed hoog blijft. De verantwoordelijke arts
kan de vrijwilliger ook andere geneesmiddelen zoals "fosfaatbinders" geven om
het fosfaatgehalte in het bloed te verlagen. Dit zou het risico op
mineralisatie van zacht weefsel verminderen.

Er worden ook extra ECGs (hartfilmpje) gemaakt om de hartfunctie te controleren
als het calciumgehalte in het bloed van de vrijwilliger abnormaal is. De
resultaten van bloedmonsters en ECGs die tijdens het onderzoek zijn afgenomen
of gemaakt, ondersteunen de verantwoordelijke arts om te bepalen of de
vrijwilliger risico loopt op mineralisatie van zacht weefsel of op bijwerkingen
van het hart.

In de klinische onderzoeken bij mensen werden tijdens de behandeling met
rogaratinib meestal lichte of matige bijwerkingen waargenomen bij patiënten. De
meest voorkomende bijwerkingen (> 10% van de behandelde patiënten) waren:
• Een abnormaal hoog fosfaatgehalte in het bloed
• Maag-darmklachten zoals diarree, misselijkheid en obstipatie
• Nagelaandoeningen (nagelvervorming, verkleuring en nagelverlies)
• Verminderde eetlust
• Moe voelen (vermoeidheid)
• Anemie (afname van de totale hoeveelheid rode bloedcellen of hemoglobine in
het bloed)
Van het hoge fosfaatgehalte in het bloed, de diarree en nagelaandoeningen wordt
aangenomen dat ze veroorzaakt worden door rogaratinib.

Verder werd loslating van het pigmentepitheel van het netvlies (een laag van de
lichtgevoelige structuur in het oog) waargenomen bij sommige patiënten die met
rogaratinib werden behandeld. Daarom worden oogonderzoeken uitgevoerd
voorafgaand aan en na deelname aan het onderzoek om de ogen van de vrijwilliger
te controleren.

De tot nu toe bij de 118 patiënten verzamelde gegevens wijzen erop dat
rogaratinib slechts in kleine hoeveelheden via de urine uit het lichaam wordt
verwijderd. Daarom wordt niet verwacht dat rogaratinib zich in het lichaam zal
ophopen bij patiënten met een verstoorde nierfunctie. Tot op heden hebben 2
patiënten een verminderde nierfunctie gehad, die binnen enkele dagen na
voldoende vochtinname weer normaal werd. Bij deze patiënten trad geen
nierfunctiestoornis meer op nadat de behandeling met rogaratinib werd hervat.
Momenteel wordt geen verschil in gedrag van rogaratinib in het lichaam verwacht
bij patiënten met milde of matige nierstoornis versus patiënten met gezonde
nieren. De verantwoordelijke arts zal de waarden die gerelateerd zijn aan de
nierfunctie en de algehele gezondheid van de vrijwilliger regelmatig
controleren met bloedmonsters en urinetesten.

Aangezien rogaratinib een experimenteel geneesmiddel is, is het ook mogelijk
dat er meer en/of andere bijwerkingen kunnen optreden bij mensen die nog niet
eerder zijn waargenomen.

Tijdens het onderzoek kan de vrijwilliger mogelijk diarree krijgen of moeten
overgeven. Daarom wordt het drinken van voldoende water aanbevolen.

Het onderzoeksmiddel bevat lactose als een vulmiddel, maar in zo'n kleine
hoeveelheid dat er geen bijwerkingen worden verwacht bij patiënten met lichte
of matige lactose-intolerantie. Als de vrijwilliger lijdt aan
lactose-intolerantie zal de vrijwilliger de verantwoordelijke arts daarover
moeten inlichten. De arts zal dan beslissen of de vrijwilliger rogaratinib
toegediend kan krijgen.

Tot nu toe zijn resultaten bekend van 135 patiënten met kanker, die meervoudige
doseringen tussen de 50 en 800 mg rogaratinib tweemaal per dag kregen. Bij deze
patiënten werden de volgende klachten en afwijkingen gezien: een stijging van
de concentratie fosfaat in bloed, diarree, afname van de eetlust, moeheid,
misselijkheid, constipatie, bloedarmoede en een droge mond. Enkele keren werden
stijgingen van leverenzymen in het bloed, daling van de concentratie van
natrium in het bloed, daling van het aantal neutrofielen (een subgroep van de
witte bloedcellen) in het bloed, longinfectie, urineweginfectie, toename
haaruitval, gewrichtspijn, een nare smaak en ontsteking van het mondslijmvlies
gerapporteerd. Bij 4 patiënten werden afwijkingen aan het netvlies gezien.
Omdat het in deze onderzoeken om patiënten met vaak gevorderde kanker ging, is
het vaak niet goed te zeggen in hoeverre en in welke mate klachten en
afwijkingen aan dit onderzoeksmiddel te wijten zijn, of aan de ziekte en andere
gebruikte medicijnen. Omdat in dit onderzoek het onderzoeksmiddel éénmalig
gegeven zal worden, lijkt de kans op bovenstaande of andere klachten niet
groot, maar het is zeker niet uit te sluiten.

Metingen
Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule kunnen pijn doen of
een bloeduitstorting geven. Alles bij elkaar nemen we ongeveer 505 milliliter
bloed bij de vrijwilliger af. Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen
problemen. Ter vergelijking: bij de bloedbank wordt 500 milliliter bloed per
keer afgenomen.

Voor het bewaken van het hartritme van de vrijwilliger worden elektroden
(kleine, plastic pleisters) op bepaalde locaties op de borst en de armen en
benen geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie
(huiduitslag en jeuk) veroorzaken.

Stralingsbelasting
In deze studie zal radioactief gemerkt rogaratinib gebruikt worden. De extra
hoeveelheid aan straling waaraan de vrijwilliger in dit onderzoek wordt
blootgesteld is 3.7 MBq (MBq = megaBecquerel, een maat voor de hoeveelheid
radioactiviteit in het onderzoeksmiddel). De gemiddelde stralingsbelasting ten
gevolge van natuurlijke bronnen in Nederland is ongeveer 2.5 mSv per jaar (mSv
= milliSievert, dit is de eenheid waarin de belasting voor het menselijk
lichaam wordt uitgedrukt; dus het effect op het menselijk lichaam van de
hoeveelheid toegediende straling). De extra stralingsbelasting in dit onderzoek
door de toediening van ongeveer 3.7 MBq radioactief gemerkt rogaratinib is
berekend op 0.1 mSv. Dit is ongeveer 4% van de gemiddelde jaarlijkse
stralingsbelasting in Nederland.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie.