Ontwikkeling van het cardiale autonome zenuwstelsel in utero

Door verbeteringen in de zorg van chirurgie en intensive care overleeft
tegenwoordig 90% van de kinderen met een aangeboren hartafwijking tot een
volwassen leeftijd. Met deze hogere overlevingskans komt comorbiditeit vaker
voor. De meest voorkomende comorbiditeit bij aangeboren hartafwijkingen is een
ritmestoornis, een grote oorzaak van het aantal ziekenhuisopnames en gebruik
van medicatie. Ondanks het frequent voorkomen, blijft de oorsprong van deze
ritmeproblemen onbekend.

Het is bekend dat het cardiale autonome zenuwstelsel (cANS) de aritmogenese
beïnvloedt. In volwassenen met verschillende niet-aangeboren hartziekten werd
een veranderde activiteit van het autonome zenuwstelsel, uitgedrukt in
verminderde hartritme variabiliteit, gevonden. Ook foetussen met een aangeboren
hartafwijking hebben een veranderde activiteit van het cANS in vergelijking tot
gezonde foetussen. Deze bevindingen leiden tot de hypothese dat een
ontwikkelingsstoornis van het cANS een rol kan spelen bij aritmieën. Echter,
tot nu is weinig bekend over de normale ontwikkeling van het cANS in utero.

Het autonome zenuwstelsel kan worden verdeeld in twee groepen: het sympatische
en parasympatische zenuwstelsel. Sympatische stimulatie verhoogt het hartritme,
de contractiekracht en geleidingssnelheid, grotendeels met behulp van
norepinefrine. Parasympatische stimulatie met acetylcholine resulteert in het
tegenovergestelde effect. Onder normale omstandigheden zijn deze twee groepen
in balans. Het ontwikkelingstraject van de twee cANS takken is een complex
proces onder invloed van genen, cellen en hun interacties. Volgens de
anatomische bevindingen in muizenembryo's start de ontwikkeling van het cANS na
10 weken gestatie. De activatie van innervatie ontstaat op verschillende
momenten in de ontwikkeling, aangezien het bekend is dat tekenen van
sympatische innervatie later in de zwangerschap worden geobserveerd dan tekenen
van parasympatische innervatie. Echter, de exacte tijdlijn van innervatie in
utero blijft onbekend.

Een niet-invasief middel om het humane cANS in vivo vast te stellen, is de
analyse van hartritme variabiliteit (HRV), een variatie in de interval tussen
twee opvolgende hartslagen. Veranderingen in HRV reflecteren autonomische
activiteit. HRV-analyse wordt veel gebruikt in de volwassene cardiologie, maar
is nog steeds onbekend terrein in de foetale echocardiografie. De meeste
foetale data is verkregen van cardiotocografie (CTG) registraties, maar CTG
heeft niet de kortstondige nauwkeurigheid om de 'beat-to-beat' variabiliteit te
bepalen. Foetale magnetocardiografie (MCG) en electrocardiografie (ECG) worden
ook gebruikt in onderzoeksverband. Echter, de eerste techniek is niet geschikt
voor dagelijks klinisch gebruik en de tweede techniek is niet betrouwbaar door
signaalverlies. De nieuwe echografische techniek 'color Tissue Doppler Imaging'
(cTDI) kan HRV meer accuraat bepalen en is een makkelijke, niet-invasieve
techniek voor dagelijk gebruik in de foetale geneeskunde. Foetale HRV-analyse
met cTDI is niet eerder onderzocht.

Bepaling van de normale ontwikkeling van het cANS kan helpen om de
pathofysiologie van aritmieën te begrijpen. Aangezien nog veel gegevens
onduidelijk zijn, zullen we eerst een pilot-studie uitvoeren.

Het primaire doel van deze pilot-studie is inzichten verkijgen in de normale
ontwikkeling van het cANS in utero met HRV-analyse, om een steekproefgrootte te
berekenen voor opvolgend onderzoek.

We zullen een observationele pilot-studie van 16 zwangere vrouwen starten.
Deelnemers worden vanaf 10 weken gestatie onderzocht, aangezien muizen vanaf
dat punt een aanwezig cANS laten zien. Deelnemers worden op volgorde van
aanmelding ingedeeld voor een specifieke week van gestatie om het eerste
onderzoek te ondergaan. De eerste proefpersoon krijgt het eerste echo-onderzoek
bij 10 weken gestatie, de tweede proefpersoon bij 11 weken gestatie, de derde
proefpersoon bij 12 weken gestatie, en dan de negende proefpersoon opnieuw bij
10 weken gestatie. Dit echo-onderzoek wordt elke 8 weken tot aan de
uitgerekende datum herhaald, dit zijn maximaal 4 onderzoeken tijdens de gehele
zwangerschap. Alle echo-onderzoeken worden uitgevoerd door een ervaren
echografiste (F.Zwanenburg, hoofdonderzoeker) in het Leids Universitair Medisch
Centrum (LUMC), onder supervisie van M.C.Haak, consultant in foetale
geneeskunde.

Echografie is een veilige en niet-invasieve techniek, wat betekent dat
deelnemers niet worden blootgesteld aan additionele risico's gedurende de
zwangerschap. Echter, beeldvorming brengt altijd het risico op onverwachte
bevindingen met zich mee, die gecommuniceerd moeten worden met de zwangere. De
deelnemers worden onderzocht in een tertiar ziekenhuis, dus onmiddellijke
counseling met een foetaal geneeskundige is beschikbaar. De volgende stappen
worden direct ondernomen in het geval van een onverwachte bevinding:
1. De onderzoeker communiceert de bevinding met de deelnemer
2. De onderzoeker overlegt met de supervisor van de dag (een gynaecoloog,
expert in foetale geneeskunde) om de bevinding te evalueren
3. De supervisor van de dag heeft een gesprek met de deelnemer waarin de
bevinding en (indien nodig) de opvolgende procedures worden uitgelegd
4. De huidige obstetrische begeleider van de deelnemer
(verloskundige/gynaecoloog) wordt geinformeerd
De last om deel te nemen aan dit onderzoek is extra tijd en reiskosten, maar
met maximaal 4 onderzoeken is dit mild. Indien gewenst, kunnen reiskosten
vergoed worden. Proefpersonen hebben zelf geen voordelen aan de deelname.