Ewing 2008;Add-on studies:
Pharmacogenomics as genetic base for response to chemotherapy in patients with Ewing sarcoma.

Ewing 2008 is een gezamenlijk protocol van Europese en Noord-Amerikaanse Ewing
sarcoma studie groepen. Het oogmerk van het protocol is het optimaliseren van
de behandeling en de resultaten van patiënten met Ewing sarcomen. Het Ewing
2008 protocol is open voor alle patiënten, gediagnostiseerd met een Ewing
sarcoom, met gelokaliseerde of gemetastaseerde ziekte, welke neo-adjuvante
behandeling zouden kunnen ondergaan. Alle patiënten krijgen hierbij een
inductie behandeling bestaande uit zes kuren vincristine, ifosfamide,
doxorubicine en etoposide (VIDE). Na de vijfde kuur wordt geoordeeld over de
wijze van lokale behandeling van de tumor, waarbij een voorkeur voor
chirurgische behandeling, soms in combinatie met radiotherapie, bestaat.
Pre-operatieve radiotherapie kan worden overwogen ter verbetering van de
chirurgische mogelijkheden van anders niet chirurgisch te verwijderen tumoren.
Patiënten met niet-gemetastaseerde ziekte of met longmetastasen ondergaan in
principe na de zesde VIDE kuur locale behandeling van de (primaire) tumor.
Indien mogelijk moet daarbij totale resectie van de tumor plaats vinden. Het
geven van post-operatieve radiotherapie is afhankelijk van de volledigheid van
de resectie van de tumor en de histologische respons op de voorafgegane
chemotherapie.


Standard Risk R1
Patienten met een histologisch geode respons (R1) (< 10% vitale tumor cellen)
met neit-gemetastaseerde ziekte, worden behandeld volgens de standard risico
arm en krijgen nog acht kuren chemotherapie bestaande uit vincristine,
actinomycin D, en cyclophosphamide (VAC) (meisjes / vrouwen). Jongens en heren
krijgen ifosfamide in plaats van cyclophosphamide (VAI). Alle patiënten in de
standaard risico-arm zullen gerandomiseerd worden om wel of geen zoledronic
zuur te krijgen. Hoewel het protocol voor ziet in een gelijktijdige
randomisatie met fenretinide, wordt deze randomisatie niet in deze aanvraag
opgenomen, aangezien de wijze van toediening en de farmaceutische formulering
nog niet bekend is. Hiertoe zal later een amendement worden ingediend.

High Risk R2Belangrijkste wijzingen zijn het sluiten van arm R2. Patiënten die
in deze categorie vallen, zullen als *registratie- patiënten* worden
opgenomen, waarbij het de behandelaar vrij staat om naar eigen inzicht de
patiënt te behandelen. Reden voor het sluiten van de R2 arm was de zeer lange
periode van rekrutering die nog nodig zou zijn. Ook wensten de partners (met
name de Franse en Britse onderzoekers) de gegevens van hun deel van de studie
te publiceren. Het verder openhouden van de studie zou publicatie van de
patiënten van Ewing 2008 in een later stadium onmogelijk maken en zou de
relevantie van de Franse en Britse gegevens ernstig compromitteren. Inmiddels
is er een abstract ingediend bij de ASCO met betrekking tot de patiënten
zonder longmetasen in de R2 arm (bijgevoegd). Inmiddels heb ik kennis van de
voorlopige analyse van patiënten met longmetastasen en het ligt in de bedoeling
in SKION verband tot en behandel advies te komen voor patiënten in de R2
categorie.
Overige wijzigingen zijn het vervallen van het initiëren van de geplande (door
U niet beoordeelde) fenretinide arm, wegens het niet beschikbaar komen van dit
middel. Het toestaan van langwerkend G-CSF naast het in het protocol
aangegeven G-CSF. Verlenging van de studie met 1 jaar, met de mogelijkheid
eerder af te breken na elke interim-analyse middels de in een vorig amendement
goedgekeurde statistische methodiek. Naast administratieve gegevens.
Verlenging van de inclusie periode voor nieuw gediagnostiseerde patienten,
vallend onder de R1 en R3 arm met 1 jaar. Aanpassing van de statistische
paragraaf, opdat in het vervolg sprake is van een adaptive design. In het
meegezonden document *amendement 06 tablle final signed* zijn alle wijzigingen
tabellarisch opgenomen.
Een voor Nederland specifieke wijziging is de toevoeging van het Prinses Maxima
Kinderoncologisch Centrum in Utrecht. Hier wordt echter door mij een restrictie
opgelegd door het ontbreken van reguliere orthopedische ondersteuning.
Derhalve zullen vanuit dat centrum alleen patiënten met Ewing sarcomen van de
romp worden geïncludeerd in de studie.

Patiënten met een histologische slechte respons met niet-gemetastaseerde ziekte
zullen in de R2 arm behandeld worden conform de EURO-EWING 99 studie De
patiënten zullen gerandomiseerd worden over acht VAI kuren of hoge dosis
chemotherapie krijgen, bestaande uit busulfan en melfalan met autologe stamcel
rescue. Patiënten met longmetastasen worden eveneens volgens dit R2
behandelschema (gerandomiseerd) worden behandeld.

Very High Risk R3
Patiënten met gemetastaseerde ziekte, te weten bot en/of andere
extra-pulmonale lokalisaties; echter mogelijk wel in combinatie met pulmonale
metastasen, krijgen acht kuren VIDE chemotherapie. Patiënten zullen daarna
gerandomiseerd worden om door te gaan met acht kuren VAC chemotherapie of om
door te gaan met hoge dosis chemotherapie (treosulfan en melfalan) met autologe
stamcel rescue gevolgd door acht kuren VAC chemotherapie. De locale
behandeling van deze patiënten vindt in principe plaats na de VIDE kuren en
indien mogelijk voor de hoge dosis chemotherapie met autologe stamcel rescue.
Wanneer langdurige periode van immobilisatie in aansluiting aan de locale
behandeling (zoals onder andere bij bekken reconstructies) kan overwogen worden
om locale behandeling te laten volgen op de hoge dosis chemotherapie met
autologe stamcel rescue. Afhankelijk van de klinische respons op de
chemotherapie kan radiotherapie voorafgaande aan hoge dosis chemotherapie met
autologe stamcel rescue en chiurgie worden overwogen. Elke vertraging tussen
VIDE en hoge dosis chemotherapie met autologe stamcel rescue dient te worden
overbrugd met VAC-chemotherapiekuren. Het aantal van acht VAC
chemotherapiekuren dient nimmer te worden overschreden
Is het verrichten van een autologe stamceltransplantatie aanleiding tot een
verbeterde overleving?
is het toevoegen van een metronomische behandeling gunstig voor de
overlevingsresultaten voor gemetastaseerd patienten?

Add-on studies:
Pharmacogenetics
Genetische polymorfismen voor enzymen betrokken bij het metabolisme van
cytostatica zijn medeverantwoordelijk voor verschillen in response voor
chemotherapie. Deze studie beoogt correlaties bestuderen tussen deze
polymorfismen en respons van de tumor op ingestelde therapie. Op termijn zijn
op basis van de verkregen mogelijk individuele behandelschemas met hogere
effectiviteit en verminderde toxiciteit te verwezenlijken.

Amendement:
Randomisatie s zijn inmiddels allen gestopt en studie is nu een
registratiestudie geworden van patiënten die een reguliere behandeling
ondergaan.

Primaire doelen::
Standard Risk R1: Is een gerandomiseer onderzoek met als oogmerk te onderzoeken
of het toevoegen van zoledronic zuur (en in na amendering eveneens fenretinide
een verbetering van de event-free survival geeft bij patienten met een
niet-gemetastaseerde vorm van Ewing sarcoom en een goede histologische respons
op chemotherapie hebben vertoond.

High Risk R2: Is een gerandomiseerde studie om te onderzoeken of hoge dosis
chemotherapie (busulfan-melfalan) met autologe stamcelrecue de overleving
(event-free survival) van patienten kan verbeteren bij patienten met een
niet-gemetastaseerde ziekte en een slechte histologische respons op
chemotherapie of een initiele tumor met een grootte van >200ml of patienten met
long-metastasen. Patienten in deze groep zonder longmetastasen zullen als ze
niet randomiseren voor hoge dosis chemotherapie met autologe stamcelrescue
zeven VAI kuren krijgen. Patienten met longmetastasen zullen dan additioneel
dan ook nog longbestraling ondergaan.


Very High Risk R3: is een gerandomiseerde studie waarin onderzocht wordt of het
toevoegen van hoge dosis chemotherapie met treosulfan en melfalan gevolgd door
autologe stamcelrescue aan acht kuren standaard chemotherapie de overleving
(event-free survival ) verbetert van patient met niet-pulmonale primair
metastatische ziekte.

Secundaire doelen:
Overall survival
R1: analyse of het toevoegen van zoledronic zuur (na amendering eveneens
fenretinide) de overall survival verbeterd vergeleken met het niet geven van
dit middel.
R2: analyse of hoge dosis chemotherapie (busulfan- melfalan) gevolgd door
autologe stamcelrescue de overall-survival verbeterd.

Toxiciteit /Veiligheid: Analyse van de toxiciteit op korte en lange termijn
binnen alle risicogroepen.

Add-on studies:
Pharmacogenetics
Correleren van genetische polymorfismen en respons van de tumor op ingestelde
therapie.

Amendement:
Randomisatie s zijn inmiddels allen gestopt en studie is nu een
registratiestudie geworden van patiënten die een reguliere behandeling
ondergaan.

Registratien: * 45 dagen na diagnostisch verricht biopt.

Referentie pathologie: * 60 dagen na diagnostisch verricht biopt.

Radiol. response evaluatie: na VIDE 2 (vroegste moment) of 3 (laatste moment);
na VIDE 5 (vroegste moment ) or 6 (laatste moment), Voorafgaande aan hoge dosis
chemotherapie, voorafgaande aan randomisatie in R1.
Na 11 kuren chemotherapie (6 VIDE + 5 VAI/VAC).
Bij stamceloogst, te weten na 3-4 kuren VIDE.

Chirurgie: na 6 VIDE kuren, bij R3 patienten voor of na hoge dosis
chemotherapie en autologe stamcelrescue.


Randomisatie:
R1 enR 2: Na 6 kuren VIDE indien histololgische respons bekend is.
R1 en R2: Na 6 kuren VIDE wanneer er geen indicatie is voor chirurgie.
R3: Uiterlijk na 6 VIDE kuren.

Chirurgie voor metastasen: Na 2 kuren consolidatietherapie of na hoge dosis
chemotherapie

Definitive radiotherapie: na 6 kuren VIDE gelijktijdig met consolidatie kuren;
bi jR3 patienten voor of na hoge dosis chemotherapie.

Pre-operatieve radiotherapie:
Voorafgaande aan chirurgie. Post-operatieve radiotherapie: gelijktijdig met
consolidatie chemotherapie. Bij patienten die hoge dosis chemotherapie
ondergaan; 8-10 weken daarna.

Quality of Life onderzoeken: Na VIDE 1 (vroegste moment) of 2(laatste moment),
na VIDE 6 (voorafgaande aan lokale behandeling) , na voltooien gehele
behandeling en na 2 jaar follow-up.

Add-on
Pharmacogentic studie
tijdens het onderzoek wordt bloed afgenomen en SNP analyse wordt verricht.
Daarna volgt correlatie met respons gegevens.


Amendement:
Randomisatie s zijn inmiddels allen gestopt en studie is nu een
registratiestudie geworden van patiënten die een reguliere behandeling
ondergaan.

Patienten worden behandeld volgen normale standaard behandelingen momenteel
toegepast bij patienten met een Ewing tumor. In relatie tot de voorgestelde
studie moeten de volgende punten worden genoemd.

R1 patients.
Er wordt een standaard chemotherapie gegeven. Na locale behandeling zullen 10
infusie met zoledronic zuur worden gegeven op tijdstippen dat bezoek aan de
behandelende arts was voorzien. In totaal zal dit een verlenging van het
tijdsbeslag van 5 a 10 uur betekenen. De medicatie zal worden gegeven via een
reeds aanwezige permanente intraveneuze toegang, zodat pijn en ongenoegen
minimaal zullen zijn. Bijwerkingen zullen laag frequent zijn en controle zal
hierop plaats vinden. Voordeel is een mogelijke betere overleving.
R2 patients:
De standaard gegven zeven kuren consolidatie chemotherapie zullen worden
vervangen door hoge dosis chemotherapie met autologe stamcel rescue. Het totaal
aantal dagen van opname zal daardoor niet verschillen van de standaard arm. De
bijwerkingen van hoge dosis chemotherapie kunnen uitgesprokener zijn dan de
bijwerkingen van de anders gegeven chemotherapie. De risico's kunnen echter
opwegen tegen de langere duur en daarbij vaak cumulerende problemen gedurende
de zeven anders gegeven chemotherapie. Voordeel is mogelijk een betere
overlevening. .
R3 patients
Aanvullende hoge dosis chemotherapie met autologe stamcel rescue. De risico's
zijn de bekende bijwerkingen / gevaren van hoge dosis chemotherapie. Voordeel
is een mogelijk betere overleving in deze groep met een bekende zeer slechte
kans tot overleven.

Add on: geen extra risico's

Amendement:
Randomisatie s zijn inmiddels allen gestopt en studie is nu een
registratiestudie geworden van patiënten die een reguliere behandeling
ondergaan.