EEN OPEN-LABEL, MULTICENTER, GERANDOMISEERD, FASE-III-ONDERZOEK NAAR DE WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID VAN BENDAMUSTINE IN VERGELIJKING MET
DIE VAN BENDAMUSTINE **RO5072759 (GA101) BIJ PATIËNTEN MET RITUXIMAB-REFRACTAIR, INDOLENT NON-HODGKINLYMFOOM

B-lymfoproliferatieve aandoeningen vormen een heterogene groep maligniteiten,
variërend van langzaam groeiende, indolente non-hodgkinlymfomen (NHL*s) (een
derde van alle NHL*s) tot meer agressieve vormen van NHL. Voorbeelden van
indolente NHL*s zijn onder andere folliculair lymfoom, marginale zone lymfoom
en kleincellig lymfocytair lymfoom. Folliculair lymfoom maakt ongeveer 20-25%
uit van de nieuwe lymfomen en heeft een mediane overleving van 8-10 jaar.
Folliculair lymfoom is een neoplasma van de B-cellen in het follikelcentrum en
wordt gekenmerkt door een chromosomale translocatie t(14:18) van het bcl-2-gen,
die leidt tot overexpressie van het intracellulaire anti-apoptotische eiwit
bcl-2. Bij patiënten met laag gegradeerd folliculair NHL kan met conventionele
chemotherapie een remissie worden bereikt, maar deze middelen hebben een
beperkte invloed op de overleving: 50% van de patiënten overlijdt binnen 5 jaar
na de eerste exacerbatie.
Laag gegradeerde en folliculaire lymfomen worden gekenmerkt door de expressie
van een membraanantigeen, CD20. Recent gerandomiseerd onderzoek heeft
aangetoond dat toevoeging van een monoklonaal antilichaam tegen CD20 aan de
chemotherapie (rituximab [Rituxan, MabThera*]) de progressievrije overleving
(progression-free survival, PFS) en de totale overleving (overall survival, OS)
van patiënten met folliculair lymfoom verbetert. Er is echter een groeiende
patiëntenpopulatie met rituximab-refractair, indolent NHL, voor wie de
effectieve behandelmogelijkheden beperkt zijn. In twee verschillende, recente
fase-II-onderzoeken (Friedberg et al. 2008; Kahl et al. 2009) werd aangetoond,
dat bendamustine werkzaam is bij de behandeling van rituximab-refractair
indolent lymfoom met een totaal responspercentage (overall response rate, ORR)
van ongeveer 75%, een compleet responspercentage (CRR) van ongeveer 15%, een
mediane responsduur van 6,7 * 9,2 maanden en een mediane PFS van 7,7 * 9,3
maanden. Omdat de remissies nog steeds van vrij korte duur zijn, blijft de
noodzaak bestaan om de mate en de duur van de behandelrespons voor deze
patiënten te verbeteren.

De primaire doelstelling van het onderzoek is als volgt:
* Beoordeling van de klinische voordelen op het gebied van de PFS van
behandeling met GA101 in combinatie met bendamustine ten opzichte van
behandeling met alleen bendamustine, beoordeeld door een IRF, bij patiënten
met indolent NHL, dat refractair was voor eerdere behandelschema*s die
rituximab bevatten.

De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn als volgt:
* Vergelijking van progressie-vrije overleving (PFS) beoordeeld door de de
onderzoeker
* Vergelijking van de OS in de onderzoeksarmen
* Het beoordelen van de totale behandelrespons in elke onderzoeksarm en
vergelijking tussen de onderzoeksarmen met betrekking tot
totale responspercentage en CRR bij Einde studie behandeling / voortijdige
studiebeëindigingsvisite.; beste ORR bereikt gedurende behandeling of binnen 12
maanden na start van de behandeling; ziekte-vrije overleving bij CR patiënten;
an duur van de response in patiënten met CR en PR.
* Vergelijking van de *event-free* overleving (EFS) in de beide onderzoeksarmen
* Beoordeling van de veiligheidsprofielen bij de patiënten die behandeld zijn
met de combinatie van GA101 + bendamustine en patiënten die alleen bendamustine
kregen, en vergelijking ervan tussen de beide groepen
* Karakterisering van de farmacokinetiek van GA101 in combinatie met
bendamustine en beoordeling van de geneesmiddelinteracties door vergelijking
van de farmacokinetiek van de combinatie met de farmacokinetiek van
bendamustine alleen.
* Analyse van de farmaco-economische facetten (medische consumptie) in beide
onderzoeksarmen
* Beoordeling van de patiëntenrapportage (PRO*s) in beide behandelarmen

Dit is een open-label, multicenter, gerandomiseerd fase-III-onderzoek naar de
werkzaamheid en veiligheid van GA101 in combinatie met bendamustine in
vergelijking met die van bendamustine alleen bij patiënten met
rituximab-refractair, indolent NHL.

De patiënten worden willekeurig in de twee behandelarmen ingedeeld, in een
verhouding van 1:1.
Met dit randomiseringsschema zullen de steekproefgrootten in de twee
behandelarmen ongeveer gelijk zijn op het gebied van de volgende
stratificatiefactoren:
1) indolent NHL subtype
2) refractair type
3) eerdere behandelschema*s
4) geografische kenmerken.
De randomisering wordt uitgevoerd met behulp van een interactief voice-response
systeem (IVRS).

In de controlearm van het onderzoek (arm A) wordt alleen bendamustine
toegediend, in een dosering van 120 mg/m2/dag intraveneus, op de dagen 1 en 2
van elke cyclus van 28 dagen. Het maximale aantal cycli is zes.

In de experimentele arm van het onderzoek (arm B) wordt GA101 toegediend per
intraveneus infuus in een absolute (vaste) dosering van 1000 mg op de dagen 1,
8 en 15 van cyclus 1; dag 1 van de cycli 2-6 (cyclusduur 28 dagen); en daarna
maximaal 2 jaar lang om de 2 maanden tot progressie van de ziekte. Bendamustine
wordt intraveneus toegediend in een dosering van 90 mg/m2/dag op de dagen 2 en
3 van cyclus 1 en op de dagen 1 en 2 van de cycli 2-6 bij de eerste 10
patiënten en op de dagen 1 en 2 van de cycli 1-6 bij de andere patiënten in het
onderzoek. Bij de eerste 10 patiënten in de experimentele arm wordt
farmacokinetisch onderzoek verricht.

Alle patiënten worden door de onderzoeker beoordeeld op ziekterespons door
middel van klinisch onderzoek, laboratoriumonderzoek en computertomografie
(CT-scans), volgens de gewijzigde responscriteria voor NHL (Cheson et al. 2007;
zie bijlage E). Deze beoordeling vindt plaats ongeveer 4 weken na cyclus 3
(vóór cyclus 4), ongeveer 28 - 42 dagen na cyclus 6 en om de 2 maanden (3
maanden voor de CT-scans) gedurende 24 maanden na de eerste 6 maanden van de
behandeling (tot 30 maanden totaal als er geen ziekteprogressie wordt
geconstateerd). Voor patiënten die bij bezoek 16 (ongeveer 31 maanden na het
begin van de behandeling) geen exacerbatie gehad hebben, wordt de beoordeling
nog 2 jaar voortgezet met intervallen van 6 maanden, of totdat er progressie
van de ziekte optreedt.
Patiënten die beginnen met een nieuwe antilymfoombehandeling in afwezigheid van
ziekteprogressie, moeten volgens schema gecontroleerd worden, tenzij zij hun
toestemming intrekken.
De patiënten worden gevolgd voor OS totdat ongeveer 226 van hen overleden zijn
(ongeveer 96 maanden).
Een onafhankelijke beoordeling van de respons van alle patiënten, met inbegrip
van een geblindeerde beoordeling van de CT-scans, wordt uitgevoerd door een
IRF. De onafhankelijke beoordeling wordt verricht voorafgaand aan de
tussentijdse en definitieve werkzaamheidsanalyses. Patiënten die stoppen met de
studiemedicatie voordat er progressie van de ziekte optreedt (bijvoorbeeld
wegens toxiciteit) blijven in het onderzoek en worden gevolgd voor
ziekteprogressie en OS (ongeacht of zij een nieuwe vorm van
antilymfoombehandeling krijgen).
De veiligheid wordt beoordeeld door controle op alle bijwerkingen (AE*s en
SAE*s). Deze worden gegradeerd aan de hand van de National Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versie 4.0.

Het laboratoriumveiligheidsonderzoek omvat onder andere regelmatige
routinecontrole van urine, hematologie en bloedchemie en onderzoek naar
immunologische parameters. Bovendien wordt onderzoek gedaan naar de
aanwezigheid van humane antihumane antilichamen (HAHA), humane antichimere
antilichamen (HACA) en de rituximabspiegels (HACA en rituximabspiegels alleen
op baseline).

STUDIEMEDICATIE: GA101 In Arm B wordt GA101 gedurende zes cycli in een absolute (vaste) dosering van 1000 mg toegediend per intraveneus infuus op de dagen 1, 8 en 15 van cyclus 1; dag 1 van de cycli 2-6 en daarna om de twee maanden totdat er progressie van de ziekte optreedt. De maximale behandelduur is 2 jaar. Bendamustine In arm A van dit onderzoek krijgen de patiënten bendamustine als monotherapie, in een dosering van 120 mg/m2 per intraveneus infuus met een looptijd van 60 minuten op 2 opeenvolgende dagen van elke cyclus van 28 dagen, gedurende 6 cycli. De patiënten in arm B krijgen bendamustine in een dosering van 90 mg/m2 per intraveneus infuus met een looptijd van 60 minuten op 2 opeenvolgende dagen van elke van 6 cycli van 28 dagen, in combinatie met GA101.

VEILIGHEIDSPLAN

De onderzoeksopzet voorziet in eventuele voortijdige beëindiging of wijziging
van het protocol om veiligheidsredenen (in het bijzonder wijziging van de
doseringsschema*s), op advies van een externe DSMB. Nadat de eerste 20
patiënten (ongeveer 10 patiënten per arm) één cyclus studiemedicatie hebben
gekregen, wordt een vroege, tussentijdse veiligheidsanalyse uitgevoerd om
duidelijke, overmatige toxiciteit van de combinatie van GA101 en bendamustine
op te sporen.
Voorafgaand aan deze eerste tussentijdse veiligheidsanalyse geeft de DSMB een
maandelijkse beoordeling van de bijwerkingen (SAE*s). Na deze eerste
tussentijdse veiligheidsanalyse beoordeelt de DSMB periodiek, ongeveer tweemaal
per jaar, de veiligheidsgegevens. Bij de vroege en periodieke
veiligheidsanalyses beoordeelt de DSMB tabellen met gegevens over bijwerkingen,
ernstige bijwerkingen (AE*s en SAE*s), gevallen van overlijden, blootstelling
aan geneesmiddelen, voortijdig staken van de studiemedicatie en voortijdig
stoppen met het onderzoek. Later in het onderzoek maakt de DSMB ook een formele
interim-analyse voor werkzaamheid en futiliteit.