Lange-termijnseffects van renale mitochondrele schade in ernstige infecties en sepsis

Sepsis is reden voor opname in 2% van alle ziekenhuisopnames, kan leiden tot
multi-orgaanfalen (MOF) en is de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten
opgenomen op de intensive care (IC), met een sterftecijfer van 20-30% (1) .
Bovendien, patiënten die sepsis overleefd hebben, hebben een verhoogd risico op
(fatale) cardiovasculaire aandoeningen, leidend tot een 3-jaars sterftecijfer
van 47% na ontslag uit het ziekenhuis (2). Ondanks de hoge sterfte tijdens en
na sepsis, blijft de pathogenese slecht begrepen en therapie is beperkt tot het
bestrijden van de verwekkers door middel van het toedienen van antibiotica en
ondersteunende zorg in de IC (1, 3). Acute nierinsufficiëntie (AKI) wordt
meestal veroorzaakt door sepsis en de sterkste voorspeller van zowel korte als
lange termijn overleving na sepsis (1, 4-8). Het optreden van AKI tijdens
sepsis wordt niet alleen geassocieerd met falen van andere organen en een
verhoogd risico op mortaliteit gedurende sepsis, maar is ook sterk geassocieerd
met het risico op chronische nierziekte (CKD) en lange-termijn mortaliteit na
sepsis (5-9) . De pathofysiologie van sepsis-geassocieerde AKI is complex en
niet volledig opgehelderd. De nieren bevatten een groot aantal mitochondria die
de relatief hoge ATP-vraag (10-12) ondersteunen. Mitochondriale dysfunctie
leidt tot verminderde ATP-productie, terwijl de vorming van vrije radicalen
toeneemt, wordt meer en meer gezien als sleutelproces in de pathofysiologie van
sepsis-geassocieerde AKI (6, 13). Het belang van mitochondria in sepsis wordt
ondersteund door de waarneming dat ATP niveaus in sepsis verminderd zijn en dat
biomarkers voor mitochondriale dysfunctie en antioxidanten geassocieerd zijn
met slechte overleving (14, 15). Bovendien correleren klinische tekenen van
orgaanfalen niet met histologische tekenen van weefselbeschadiging of
ontsteking bij patiënten met sepsis, terwijl intracellulaire niveaus van ATP
verlaagd zijn tijdens orgaanfalen (Aslan en Van Meurs, ongepubliceerde data)
(13, 16, 17). Een interessante bevinding is dat toediening van
mitochondria-gerichte antioxidanten, de renale mitochondriale dysfunctie
beperkt tijdens sepsis geïnduceerde AKI en teven de overleving verbetert in een
muizenmodel van sepsis (18). Opmerkelijk is dat renale mitochondriale
dysfunctie niet alleen betrokken lijkt te zijn bij de pathogenese van lokale
schade in de nier, het kan ook een rol bij de inductie van orgaanschade op
aftand spelen tijdens sepsis, door het genereren van vrije radicalen en de
vrijlating van schade-geassocieerde-moleculaire-patronen (DAMPs) uit
beschadigde mitochondriën en beschadigde cellen, alsook de productie van
pro-inflammatoire cytokines (1, 3, 6, 19). Bovendien kunnen vrije radicalen het
renale mitochondriale DNA (mtDNA) (20) beschadigen en daardoor permanent de
mitochondriale functie beïnvloeden, analoog aan het verouderingsproces (21-23).
Inderdaad, de functie van mitochondriën herstelt niet na overleving van sepsis
en leidt tot verminderde langdurige spierfunctie, zoals aangetoond in muizen
(24). Het is echter niet bekend of renale mtDNA schade geïnduceerd door sepsis
de relatief hoge incidentie van CKD en mortaliteit bij patiënten die sepsis
overleefd hebben kan verklaren. Analoog aan het verouderingsproces wordt sepsis
geassocieerd met oxidatieve schade aan mtDNA, wat kan leiden tot dysfunctie van
de mitochondriale ademhalingsketen (20-23). In de algehele populatie is schade
aan mtDNA geassocieerd met diabetes mellitus type 2, CKD en hart- en
vaatziekten (21-23). Biomarkers voor een verminderde mitochondriale functie,
waaronder inactivatie van complex IV in perifere mononucleaire bloedcellen,
verhoogde vorming van vrije radicalen en verlaagde hoeveelheden mtDNA in bloed
zijn geassocieerd met de ontwikkeling van CKD (12, 29). Of een soortgelijke
correlatie tussen de mitochondriale functie en CKD bestaat onder patiënten die
sepsis overleefd hebben dient nog te worden onderzocht. Mogelijk leidt
oxidatieve stress tijdens sepsis tot een vergelijkebaar *verouderd*
mitochondriaal fenotype en verhoogt daardoor het risico op CKD,
cardiovasculaire gebeurtenissen, ouderdomsziekten en mortaliteit na overleving
van sepsis. Samenvattend, mitochondriale dysfunctie speelt een centrale rol in
de pathofysiologie van sepsis-geassocieerde AKI, wat op zijn beurt geassocieerd
met verhoogde sterfte, zowel in het ziekenhuis als op lange termijn, en een
verhoogd lange-termijnsrisico op CKD. In dit project zullen we analyseren of de
inductie van schade aan (nier) mitochondriën tijdens sepsis het risico op CKD
en lange termijn sterfte verhoogt.

Hoofddoel
De primaire doelstelling van het huidige project is om de associatie tussen
biomarkers studeren voor renale mitochondriale schade in sepsis te associëren
met de verandering in de nierfunctie en mortaliteit na sepsis.

Secundaire doelstelling (en)
De secundaire doelstellingen van het huidige project zijn:
- om de associatie tussen biomarkers voor renale mitochondriale schade in
sepsis met het optreden van cardiovasculaire events, co-morbiditeit, kwaliteit
van leven en functionele status na sepsis te bestuderen
- om de associatie tussen sepsis ernst en de inductie van nier- en systemische
mitochondriale schade te bestuderen.
- om de associatie tussen sepsis ernst en de inductie van nier- en systemische
DNA-schade te bestuderen.
- om de associatie tussen systemische mitochondriale schade in sepsis met
(verandering in) de nierfunctie, cardiovasculaire / renale risicofactoren,
cardiovasculaire events, co-morbiditeit, kwaliteit van leven, gezondheid /
functionele status en mortaliteit na sepsis te bestuderen
- om de associatie tussen sepsis ernst en de (verandering in) de nierfunctie,
cardiovasculaire risicofactoren / nier-, hart- en vaatziekten, co-morbiditeit,
kwaliteit van leven, functionele status en mortaliteit na sepsis te bestuderen.

Daarnaast zullen de volgende doelstellingen worden bestudeerd in de leeftijd
van personen (dat wil zeggen> 65 jaar):
- onderzoeken of patiënten met delier een afwijkende functionele status tonen,
en of dit geassocieerd kan worden met het aantal circulerende immuuncellen,
vergeleken met patiënten die geen delier ontwikkelen.
- om de associatie tussen perifere cytokine niveaus en delier bestuderen
- de associatie tussen het optreden van een delier te bestuderen tijdens sepsis
met het optreden van cardiovasculaire events, co-morbiditeit, kwaliteit van
leven, functionele status en mortaliteit na sepsis.

Deze studie is opgezet als een prospectieve cohort studie met een follow-up van
2 jaar op de spoedeisende hulp. Het doel van het project is te onderzoeken of
sepsis leidt tot mitochondriale schade, die op zijn beurt de verhoogde
cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit onder 'sepsis survivors' kan
verklaren. Daartoe zullen 100 patiënten die via de spoedeisende hulp opgenomen
worden vanwege een infectie, geïncludeerd worden in de studie. Een
controlegroep bestaat uit proefpersonen uit de PREVEND database (data reeds
aanwezig), welke gematched zijn op leeftijd, geslacht en nierfuncite (KDIGO
CKD). De studie wordt uitgevoerd als een pilotstudie, omdat er onvoldoende
gegevens bekend over de surrogaat merkers voor mitochondriële (DNA) schade
biomarkers die wordt gemeten op een voeding analyse. Deze pilot studie zal het
nodig zijn om een **power analyse te maken voor een grotere latere studie
gegevens te verzamelen. Naast de waarden van de surrogaat merkers voor
mitochondriële (DNA) schade, zal dit onderzoek ook diverse andere parameters
ten behoeve van statistische analyse opnemen. Deze parameters worden gebruikt
om correlaties of verstorende factoren op te sporen. De parameters worden in de
volgende paragrafen en (waar mogelijk) worden onttrokken medisch dossier van de
patiënt.

Groepen:
1. opgenomen met infectie (n = 100)
2. gematchte controlegroep (n = 100)

Studiedeelnemers wordt gevraagd om bloed te geven door middel van een (minimaal
invasieve) venapunctie en urine af te staan op twee verschillende tijdstippen
tijdens het verblijf in het ziekenhuis, evenals op drie verschillende
tijdstippen tijdens bezoeken aan de polikliniek na ontslag uit het ziekenhuis.
Het verzamelen van bloedmonsters wordt zoveel mogelijk gecombinbeerd met de
tijdstippen voor het verzamelen van bloed voor de normale routine onderzoeken,
om het ongemak zoveel mogelijk te beperken voor de studiedeelnemer. Voor het
verzamelen van bloed/urine tijdens follow-up, en mogelijk ook meer tijdspunten
afhankelijk van het moment van ontslag uit het ziekenhuis, dient de
studiedeelnemer naar het de polikliniek te komen. Studiedeelnemers kunnen
profiteren van deelname aan de proef door de bijkomende follow-up en eventuele
behandeling van potentiële risicofactoren voor (fatale), hart- en vaatziekten
en nierziekten, als die zich voor doen.