De detectie van kliermetastasen bij het papillair schildkliercarcinoom met behulp van EMI-137 en moleculaire fluorescentie geleide beeldvorming: een multicenter studie naar haalbaarheid en veiligheid.

Bijna 50% van de patiënten met papillair schildkliercarcinoom (PTC) heeft
lymfekliermetastasen in het centrale compartiment (CLNM). Deze metastasen zijn
geassocieerd met een hoog risico op persisterende of recidief ziekte. Ongeveer
5 tot 20% van de patiënten ontwikkeld uiteindelijk locoregionaal recidief.
Desalniettemin blijft een routinematige profylactische dissectie van het
centrale compartiment controversieel (PCLND). De voorstanders van een PCLND
stellen dat patiënten CLNM zonder deze ingreep een hoger risico hebben op
recidief en dat een dissectie van het centrale compartiment in een later
stadium met een 5-6 maal hoger risico op complicaties gepaard gaat. Als een
PCLND wordt uitgevoerd bij patiënten waarbij preoperatief geen kliermetastasen
zijn waargenomen blijkt postoperatief dat er in 50% van de gevallen toch sprake
is van een pN1 stadium zonder dat dit de uiteindelijke overleving beïnvloed. Om
een heroperatie te voorkomen zijn 20 PCLND*s nodig. Het aantal complicaties
(hypoparathyreoïdie of schade aan de nervus recurrens) bij een PCLND is lager
dan wanneer een technisch lastige re-exploratie moet worden verricht bij
recidief PTC met een risico van 0.6% of 7.3-20% respectievelijk. Tegenstanders
van een routinematige PCLND wijzen op het gebrek aan gerandomiseerde klinische
trials en stellen dat er een onnodig risico complicaties is wanneer een PCLND
wordt verricht bij pN0 patiënten. Het nationale protocol in Nederland adviseert
op basis van een lage kwaliteit bewijslast om een dissectie van het centrale
compartiment uit te voeren bij mannen van 45 jaar of ouder, grote of
multifocale tumoren of extracapsulaire groei. Er is op dit moment geen
geschikte diagnostische tool beschikbaar om de patiënten te selecteren die baat
hebben bij een profylactische dissectie van het centrale compartiment.
Moleculaire fluorescentie geleide beeldvorming (MFGI) is een potentieel
diagnostisch hulpmiddel om dit probleem op te lossen. De toediening van een
nabij infrarode (NIR) fluorescente tracer kan de nauwkeurigheid van de detectie
van kanker en kliermetastasen mogelijk verbeteren met behulp van MFGI. Daarom
hebben we gezocht naar een Good Medicinal Practice (GMP) geproduceerde NIR
tracer die potentieel een hoge target-to-background (TBR) ratio heeft in PTC in
tegenstelling tot normaal weefsel. De tyrosine proteine kinase MET (c-Met) komt
significant tot overexpressie op het eiwitniveau in PTC in vergelijking met
normaal weefsel. Op basis hiervan denken we dat de GMP geproduceerde tracer
EMI-137 (targeting c-MET, piek emissie rond 675 nm) mogelijk bruikbaar is voor
de detectie van patiënten met PTC en kliermetastasen middels fluorescente
beeldvorming. Ons doel is om te onderzoeken of de toediening van EMI-137
geschikt is om patiënten te selecteren die in aanmerking komen voor een CLND.
Uiteindelijk willen we ook proberen of het mogelijk is om multifocaliteit,
laterale kliermetastasen en resterend klierweefsel na thyroidectomie te
identificeren. Uiteindelijk is het doel dat dit zal bijdragen aan een afname
van overbehandeling, morbiditeit en kosten terwijl dezelfde of een betere
effectiviteit van de chirurgie wordt gehandhaafd met een laag risico op
recidief en een toename van de kwaliteit van leven.

Primair doel:
- Het bepalen van de optimale dosis EMI-137 voor een adequate
tumor-to-background ratio (TBR) in PTC kliermetastasen.

Secundaire doelen:
- Het verkrijgen van informatie over de veiligheid van de tracer door middel
van het registreren van integriteit van het conjugaat, bijwerkingen,
complicaties (AE) ernstige bijwerkingen (SAE) en verdenking op onverwachte
ernstige reacties (SUSAR).
- Het vaststellen van de haalbaarheid van ex vivo spectroscopiemetingen van PTC
en kliermetastasen voor de kwantificatie van het fluorescentiesignaal van
EMI-137.
- De correlatie en validatie van ex-vivo gedetecteerde fluorescentiesignalen
histopathologie en immuunhistochemie.
- Evaluatie van de verdeling van EMI-137 op microscopisch niveau.
- Kwantificering van de sensitiviteit en specificiteit van EMI-137 voor PTC en
kliermetastasen om een powerberekening te kunnen maken voor een toekomstige
studie naar de diagnostische nauwkeurigheid van EMI-137 in PTC.
- Het correleren van de gecombineerde uitslagen van histopathologisch
onderzoek, ex-vivo fluorescentie beeldvorming en preoperatieve beeldvorming.

De studie is opgezet als een fase 1 studie voor patiënten met bevestigd PTC
waarbij we het veiligheidsprofiel van de c-met tracer bepalen volgens de Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTC) 5.0 met behulp van een dosis
escalatie studie. Daarnaast passen ex-vivo fluorescentie imaging toe (wit licht
(WL), fluorescentie (FL) en overlap) in combinatie met spectroscopie van de
schildklier, kliermetastasen en normaal weefsel. Het doel is om de dosis met de
beste tumor-to-background verhouding in kliermetastasen te identificeren. Op
basis van een eerdere NIR fluorescentie endoscopiestudie met EMI-137 starten we
in deze studie met een klassiek 4x3 schema waarbij de doseringen van 0.045
mg/kg (n=3), 0.09 mg/kg (n=3), 0.13 mg/kg (n=3), en 0.18 mg/kg (n=3) mogelijk
zijn. We starten met een dosis van 0.09 mg/kg, escaleren naar 0.13 mg/kg en
eindigen met een dosis van 0.18 mg/kg. Een maximumconcentratie van 0.18 mg/kg
wordt als bovengrens geaccepteerd, omdat patiënten met PTC een goede prognose
hebben op de lange termijn. Nadat deze dosisgroepen compleet zijn wordt een
interim analyse uitgevoerd om de TBR in kliermetastasen te berekenen en de
veiligheid van de tracer te evalueren. De TBR wordt als volgt berekend. Een
dosis limiterende toxiciteit (DLT) per groep wordt geaccepteerd. De TBR wordt
als volgt berekend: (fluorescentie tumor)/ (fluorescentie omliggende weefsel).
Als de dosisgroep met 0.09 mg/kg een uitstekende TBR heeft de-escaleren we naar
een lagere dosis van 0.045 mg/kg om de TBR en toxiciteit te evalueren. Als de
TBR tussen de geteste dosisgroepen niet significant verschilt bestaat de
mogelijkheid om iedere dosisgroep aan te vullen met drie extra patiënten,
waarna opnieuw een interim analyse volgt. Tot slot wordt de dosisgroep met de
meest optimale TBR uitgebreid tot 10 patiënten om een dataset te verkrijgen
waarmee we een betere uitspraak kunnen doen voor de vervolgstudie waarbij de
diagnostische nauwkeurigheid wordt getest. Als uit de tweede interim analyse
blijkt dat twee dosisgroepen een vergelijkbare TBR blijken te hebben kunnen
beide dosisgroepen worden uitgebreid tot een totaal van 10 patiënten per
dosisgroep. Als de veiligheid onvoldoende is of in geen van de dosisgroepen een
adequate TBR kan worden verkregen wordt de tracer afgedankt.

Tracer toediening: EMI-137 wordt 2 uur voor incisie toegediend via het infuus en patiënten worden gemonitord om eventuele bijwerkingen te kunnen waarnemen. In deze studie kunnen doseringen van 0.045, 0.09, 0.13 of 0.18 mg/kg worden gebruikt. Specimen gerelateerd studieprotocol: Het geexcideerde weefsel wordt histopathologisch onderzocht volgens de geldende protocollen voor klinisch oncologische zorg. Diagnose, omvang van de tumor, multifocaliteit, marges en histologische kenmerken voor klinische besluitvorming wordt door de patholoog verslagen. Daarnaast wordt ex vivo buiten de operatiekamer zowel fluorescente beeldvorming als spectroscopie verricht op het weefsel. Deze data wordt gerelateerd aan histopathologische data (H&E en aanvullende immunohistochemische kleuringen zoals c-MET) en de lokalisatie van de fluorescente laesies.

Belasting van studiegebonden procedures voor de patiënt: 1) intraveneuze
toediening van EMI-137.

Risico*s: Geen van de preklinische studies waarbij werd gekeken naar de
toxiciteit en veiligheid van EMI-137 kon een ernstige complicatie ontdekken die
relevant is voor de injectie van EMI-137 in mensen. Een mogelijke serieuze
complicatie van de injectie van EMI-137 is een allergische en/of anafylactische
reactie. Daarom is er altijd crash cart aanwezig met medicatie om een
anafylactische reactie te couperen tijdens het toedienen van de injectie met
EMI-137. Hierbij valt te vermelden dat in geen van de patiënten die tot nu toe
is geïnjecteerd met EMI-137 een dergelijke reactie is waargenomen.

Voordeel: Patiënten hebben geen direct voordeel van deelname aan de studie. De
chirurgische ingreep wordt gepland zoals gebruikelijk. Peroperatief worden geen
besluiten gemaakt op basis van fluorescente beeldvorming. Het voordeel van deze
studie zal zich uiten in de beoordeling van de veiligheid en de functionaliteit
van EMI-137 voor het beoordelen van PTC en kliermetastasen. Tot slot wordt
klinische ervaring opgedaan met het gebruik van fluorescent gelabelde stoffen
in PTC. De resultaten van deze en soortgelijke studies zijn ten hoogste
voordeling voor patiënten met een maligniteit in de toekomst.