Herhaalde toediening van Rhenium-188-HEDP versus Radium-223-chloride aan patiënten met gemetastaseerd castratie-resistent prostaatcarcinoom: de RARE studie.

Rhenium-188-HEDP is een radiofarmacon wat bèta-straling uitzendt. Door
koppeling aan een bisfosfonaat (HEDP) zal dit complex na intraveneuze
toediening accumuleren in osteoblastische botmetastasen en lokaal de metastasen
bestralen. Anders dan bij uitwendige radiotherapie is deze techniek eveneens
geschikt bij multipele botmetastasen. Op dit moment worden de bèta-stralende
radiofarmaca gebruikt voor het pijnstillende, palliatieve effect. Dit is in
diverse studies onderzocht en bewezen; een systematische review van Van
Dodewaard et al. laat zien dat 60-80% van de patiënten een evidente pijnrespons
heeft.
Hoewel er nooit een studie is verricht naar het overlevingsvoordeel van
rhenium-188-HEDP, zijn er hiervoor wel enkele aanwijzingen te vinden in de
literatuur. In de studie van Palmedo et al. zijn 58 patiënten gerandomiseerd
tussen 1 of 2 injecties rhenium-188-HEDP, waarbij voor zowel de
progressie-vrije overleving (7.0 versus 2.3 maanden) als voor de algehele
overleving (12.7 versus 7.0 maanden) een significant voordeel werd gezien bij
herhaalde behandeling. Deze data worden ondersteund door diverse retrospectieve
onderzoeken.
Van het alfa-stralende radiofarmacon radium-223-chloride is in een grote
gerandomiseerde studie (radium-223-chloride versus placebo) een evident
overlevingsvoordeel aangetoond (mediane algehele overleving 14.9 maanden versus
11.3 maanden). Pijnrespons was geen eindpunt van deze trial. In de genoemde
review van Van Dodewaard et al. wordt de pijnrespons op radium-223-chloride
geschat op 40-65%.

Rhenium-188-HEDP heeft enkele voordelen ten opzichte van radium-223-chloride.
Ten eerste kan rhenium-188-HEDP middels een generator in het ziekenhuis worden
geproduceerd, wat een snelle beschikbaarheid als voordeel heeft. De 'eigen
productie' heeft een evident voordeel in de kosten; de geschatte kosten voor de
behandeling van 1 patiënt met rhenium-188-HEDP bedragen 5000 euro, tegenover
30.000 euro voor radium-223-chloride. Tevens is de belasting voor de patiënt
lager bij behandeling met rhenium-188-HEDP; dit wordt 3 maal toegediend met een
interval van 8 weken, tegenover 6 toedieningen met een interval van 4 weken
voor radium-223-chloride. Tot slot lijkt er in de literatuur een gunstiger
effect op pijn-bestrijding te zijn voor rhenium-188-HEDP.

Het doel van dit onderzoek is om de de standaard-behandeling met
radium-233-chloride (bewezen overlevingsvoordeel) te vergelijken met de
behandeling met rhenium-188-HEDP (welke nu wordt toegepast voor
pijn-palliatie). Dit onderzoek zal plaatsvinden bij patiënten met
gemetastaseerd castratie-resistent prostaatcarcinoom, die progressie hebben na
minstens twee eerdere behandelingen (anders dan LHRH analogen) inclusief
docetaxel, danwel hier niet voor in aanmerking komen.
De twee geneesmiddelen worden vergeleken in kader van o.a. algehele overleving,
pijn palliatie, kwaliteit van leven en kosten.

HOOFDSTUDIE
Het betreft een gerandomiseerd, open, mulitcenter fase III onderzoek. Patiënten
zullen 1 op 1 gerandomiseerd worden tussen;
- Of 3 intraveneuze toedieningen van rhenium-188-HEDP in een dosering van 40
MBq/kg (maximaal 3300 MBq) met intervallen van 8 weken (standaard dosering)
- Of 6 intraveneuze toedieningen van radium-223-chloride in een dosering van 55
kBq/kg, met intervallen van 4 weken (standaard dosering).

Vooraf aan start van behandeling zal een botscan en CT-thorax/abdomen worden
verricht, evenals een volledige anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratorium
onderzoek (inclusief PSA en testosteron).

Stratificatie vindt plaats op basis van; includerend centrum, botscanindex
(maat voor het gedeelte van het skelet dat is ingenomen door metastasen),
eerdere behandeling met enzalutamide/abiraterone en eerdere behandeling met
docetaxel.

Patiënten in beide studie-armen zullen eens per 4 weken ter controle worden
gezien. Op dat moment zal eveneens controle van het bloedbeeld plaatsvinden
(inclusief PSA), en zal hen gevraagd worden een 3-tal vragenlijsten in te
vullen (VAS score, EORTC QLQ-15 en EORTC-QLQ BM 22).

Behandeling zal worden gecontinueerd tot progressie van ziekte, voltooiing van
behandeling volgens protocol, intolerantie of overlijden. Follow-up vindt
plaats tot overlijden (tijdens reguliere controles).

SIDE STUDIE'S (optioneel):
- Extra bloedsamples: 3 extra buizen bloed per keer, op 3 verschillende
momenten (baseline, voor cyclus 3, voor cyclus 6), gedurende bestaande
afnamemomenten.
- Extra scans: tweemaal een 18F-DCFPyL PSMA PET/CT scan, op 2 verschillende
momenten (een week voor cyclus 1, een week voor cyclus 2).

toediening van 3 giften rhenium-188-HEDP (controle arm; 6 toedieningen radium-223-chloride).

HOOFD STUDIE:

- rhenium-arm;
- zes maal controle op polikliniek (elke 4 weken); gelijk aan
standaard-behandeling
- drie maal toediening rhenium-188-HEDP (een deel van de patiënten zal
hiervoor naar het Meander Medisch Centrum te Amersfoort komen indien toediening
in het eigen centrum niet mogelijk is. Reiskosten hiervoor zullen worden
vergoed). (3 maal minder dan bij standaard behandeling).
- invullen van 3-tal vragenlijsten elke 4 weken gedurende studie; tijdens
follow up eens per maand tot 18 weken na end of treatment of totdat patient een
andere systemische prostaatkanker behandeling krijgt. (dit is de enige
toegevoegde belasting voor patiënten ten opzichte van standaard behandeling).

- radium-arm (standaard behandeling)
- zes maal controle op polikliniek (elke 4 weken)
- zes maal toediening radium-223-chloride
- invullen van 3-tal vragenlijsten elke 4 weken gedurende studie; tijdens
follow up eens per maand gevolgd door eens per 3 maanden (extra voor studie,
niet bij standaard behandeling buiten studie).

Het grootste risico van deze trial is dat er geen overlevingswinst blijkt te
bestaan voor rhenium-188-HEDP.
De belangrijkste adverse events zijn hoogstwaarschijnlijk van hematologische
aard; voornamelijk trombopenien zijn een bekende bijwerking. Wij verwachten op
grond van literatuur (Parker 2013 en Palmedo 2003) geen significante
verschillen in bijwerkingen tussen beide middelen, en derhalve verwachten wij
hiervan geen extra risico voor proefpersonen.

SIDE STUDIE'S (optioneel)
We verwachten geen extra belasting en/of risico's van de extra bloedafnames,
aangezien deze tijdens bestaande prikmomenten plaatsvinden. De belasting en/of
risico's van de extra scans zijn beperkt. Patiënten krijgen een veneuze lijn,
wat eventueel kan leiden tot tijdelijke lokale irriatie of een hematoom. De
totale extra stralingsbelasting voor deze catergorie patiënten (beperkte
levensverwachting hebben, reeds ondergaan van veelvuldige beeldvorming) in deze
side studie komt overeen met 16mSv, en is ons inziens, gezien de
wetenschappelijke kennis die uit dit onderzoek verkegen kan worden,
gerechtvaardigd. Voor de extra scans, die in het VUmc plaatsvinden, zullen
patiënten een vergoeding krijgen.
Patiënten hebben zelf geen baat bij deelname aan de side studies, maar extra
bloedafname en aanvullende beeldvorming kunnen wel bijdragen aan de kennis voor
toekomstig prostaatkanker onderzoek.