Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek naar arimoclomol bij amyotrofe laterale sclerose

Dit is een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek, met parallelle groepen, ter beoordeling van de werkzaamheid en
veiligheid van arimoclomol 1200 mg (400 mg TID) gedurende een
behandelingsperiode van 76 weken.
Patiënten met een diagnose van ALS bij wie symptomen (zwakte) voor het eerst
voorkwamen binnen de vorige 18 maanden komen in aanmerking voor de screening.
In overeenstemming met de geschiktheidscriteria (rubriek 5.2 en 5.3 van het
onderzoeksprotocol) is een stabiele achtergrondbehandeling met riluzol
toegestaan voor proefpersonen die deelnemen aan dit onderzoek. Daarnaast is ook
gepland dat er een subgroep deelneemt van 18 proefpersonen die stabiel zijn
(d.w.z. gedurende minimaal 6 maanden) bij een behandeling met edaravon en die
ook anderszins voldoen aan de geschiktheidscriteria (zie exclusiecriterium 5 in
het onderzoeksprotocol).
Na bevestiging van geschiktheid tijdens de screenings-/baselineperiode (dag -28
tot dag 1) worden de proefpersonen in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd
naar ofwel arimoclomol 1200 mg/dag (400 mg TID) ofwel een placebo oraal TID. De
randomisatie wordt gestratificeerd naar achtergrondgebruik van riluzol. De
eerste beoordeling na baseline vindt persoonlijk plaats in het
onderzoekscentrum 4 weken na het baselinebezoek; de daaropvolgende
beoordelingen bestaan uit een combinatie van persoonlijke bezoeken en bezoeken
op afstand (telefoongesprekken).
In de eerste 12 maanden van de behandeling (in week 4, 12, 20, 28, 36, 44 en
52) komen de proefpersonen elke 8 weken naar het onderzoekscentrum voor een
persoonlijk bezoek. In de daaropvolgende 6 maanden van de behandeling zijn elke
12 weken persoonlijke bezoeken gepland (in week 64 en 76), tot aan het einde
van de behandeling. Beoordelingen zijn o.a. voor werkzaamheid en veiligheid en
ook bemonstering van lichaamsvloeistoffen voor klinische laboratoriumtests voor
de veiligheid, controle van biomarkers en farmacokinetiek in overeenstemming
met het schema van de onderzoeksprocedures. Indien een proefpersoon niet langer
in staat is naar het centrum te komen, zal een geschikte medewerker van het
onderzoekscentrum (bijv. een verpleegkundige of zo nodig een onderzoeker) de
proefpersoon beoordelen door een huisbezoek af te leggen.
In de andere weken van de behandelingsperiode (week 8, 16, 24, 32, 40, 48, 56,
60, 68 en 72) vindt een bezoek op afstand plaats, waarbij de proefpersoon wordt
gebeld door een medewerker van het onderzoekscentrum. Beoordelingen zullen
daarom worden beperkt tot evaluaties van de werkzaamheid en veiligheid volgens
het schema van de onderzoeksprocedures.
Alle bezoeken moeten worden gepland binnen het bezoekvenster (+/- 7 dagen) in
functie van het baselinebezoek. Het is heel belangrijk dat er wordt gezorgd dat
de persoonlijke bezoeken in week 52 en 76 zo dicht mogelijk bij het geplande
tijdstip worden afgelegd.
Een onafhankelijke DMC wordt aangeduid om de voordelen te controleren. De DMC
zal handelen volgens de overeenkomst van de DMC en kan inzage krijgen in
ongeblindeerde gegevens.
Op ieder willekeurig moment tijdens het onderzoek kan het
onderzoeksgeneesmiddel tijdelijk gedurende maximaal 4 weken worden stopgezet
vanwege een ernstig ongewenst voorval. Na hervatting van de behandeling in de
beoogde dosering kan een dosisverlaging van 1200 mg/dag (400 mg TID) tot 600
mg/dag (200 mg TID) worden overwogen. Gedurende de rest van het onderzoek
blijft de proefpersoon op deze verlaagde dosis.
De proefpersonen die stoppen met de behandeling zullen worden aangemoedigd om
na het stoppen met het geneesmiddel naar alle geplande bezoeken te komen, zoals
weergegeven in het protocol. Daarnaast leggen deze proefpersonen een extern
onderzoeksbezoek af 2 weken na het stopzetten van het onderzoeksgeneesmiddel.
Indien een proefpersoon een overlevingseindpunt van het onderzoek bereikt
(bijv. tracheostomie of CB), wordt het onderzoeksgeneesmiddel permanent
stopgezet. De proefpersoon wordt aangeboden deel te nemen aan een open-label
uitbreidingsonderzoek, dat zal worden uitgevoerd als een afzonderlijk onderzoek.
Aan proefpersonen die 76 weken gerandomiseerde behandeling voltooien, wordt
aangeboden deel te nemen aan een afzonderlijk open-label uitbreidingsonderzoek.
Dit onderzoek wordt uitgevoerd als een afzonderlijk klinisch onderzoek.

Primaire doelstelling
Vaststellen van de werkzaamheid van chronische behandeling met arimoclomol 1200
mg/dag (400 mg TID) ten opzichte van placebo over een periode van 76 weken bij
proefpersonen met ALS, beoordeeld met CAFS (Combined Assessment of Function and
Survival, gecombineerde beoordeling van functioneren en overleving)

Secundaire doelstelling
Evalueren van de invloed van arimoclomol 1200 mg/dag (400 mg TID) t.o.v.
placebo op:
* Tijd tot chronische beademing (CB)-vrije/tracheostomievrije overleving
* Ziekteprogressie, gemeten als verandering van de ALSFRS-R t.o.v. baseline
* Progressie van respiratoire disfunctie, gemeten als verandering van de
langzame vitale capaciteit (SVC) t.o.v. baseline

Veiligheidsdoelstelling
Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van arimoclomol 1200 mg/dag
(400 mg TID) ten opzichte van placebo

Exploratieve doelstellingen
Werkzaamheid
Verkennen van het potentiële effect van 400 mg arimoclomol TID t.o.v. placebo
op cognitieve veranderingen en gedragsveranderingen

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
Evalueren van het effect van 400 mg arimoclomol TID t.o.v. placebo op de
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven

Farmacokinetiek
Onderzoeken van concentraties arimoclomol in liquor en serum na toediening van
400 mg arimoclomol TID

Biomarkers
Evalueren van het effect van 400 mg arimoclomol TID t.o.v. placebo op
kandidaat-biomarkers van *target engagement*, ziekteactiviteit (markers die de
voortgang van de neurodegeneratie weerspiegelen) en ziekteprogressie in bloed,
urine en liquor t.o.v. placebo.

Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek, met parallelle groepen, ter beoordeling van de werkzaamheid en
veiligheid van 1200 mg arimoclomol (400 mg TID) gedurende een
behandelingsperiode van 76 weken

Screeningsperiode
De screening kan plaatsvinden tot 4 weken vóór baseline indien een
wash-outperiode is vereist voor een onderzoeksbehandeling. Om praktische
redenen is de minimale screeningsperiode bepaald op één week (om ervoor te
zorgen dat alle resultaten beschikbaar zijn om de geschiktheid te bepalen bij
baseline).

Na bevestiging van geschiktheid tijdens de screenings/baseline-periode (dag -28
tot dag 1) worden de proefpersonen in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd
naar ofwel arimoclomol 1200 mg/dag (400 mg TID) ofwel een placebo oraal TID. De
randomisatie wordt gestratificeerd naar achtergrondgebruik van riluzol.

Behandelingsperiode
De eerste beoordeling na baseline vindt persoonlijk plaats in het
onderzoekscentrum 4 weken na het baselinebezoek; de daaropvolgende
beoordelingen bestaan uit een combinatie van persoonlijke bezoeken en bezoeken
op afstand (telefoongesprekken).

In de eerste 12 maanden van de behandeling (in week 4, 12, 20, 28, 36, 44 en
52) komen de proefpersonen elke 8 weken naar het onderzoekscentrum voor een
persoonlijk bezoek. In de daaropvolgende 6 maanden van de behandeling zijn elke
12 weken persoonlijke bezoeken gepland (in week 64 en 76), tot aan het einde
van de behandeling.

In de andere weken van de behandelingsperiode (week 8, 16, 24, 32, 40, 48, 56,
60, 68 en 72) vindt een bezoek op afstand plaats, waarbij de proefpersoon wordt
gebeld door een medewerker van het onderzoekscentrum.


Indien een proefpersoon niet langer in staat is naar het centrum te komen, zal
een geschikte medewerker van het onderzoekscentrum (bijv. een verpleegkundige
of zo nodig een subonderzoeker) de proefpersoon beoordelen door een huisbezoek
af te leggen.

Op ieder willekeurig moment tijdens het onderzoek kan het
onderzoeksgeneesmiddel tijdelijk gedurende maximaal 4 weken worden stopgezet
vanwege een onverdraagbare bijwerking. Na hervatting van de behandeling in de
beoogde dosering kan een dosisverlaging van 1200 mg/dag (400 mg TID) tot 600
mg/dag (200 mg TID) worden overwogen. Gedurende de rest van het onderzoek
blijft de proefpersoon op deze verlaagde dosis.

Einde behandeling
De proefpersonen die stoppen met de behandeling zullen worden aangemoedigd om
na het stoppen met het geneesmiddel, volgens het protocol naar alle geplande
bezoeken te komen.

Een Einde Behandeling-bezoek dient 2 weken na de laatste toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel plaats te vinden indien a) de proefpersoon voortijdig
stopt met het onderzoeksgeneesmiddel of b) de proefpersoon het onderzoek wel
voltooit maar niet doorgaat naar het open-label uitbreidingsonderzoek.

Einde onderzoek
Alle gerandomiseerde proefpersonen komen naar een Einde Onderzoek-bezoek.

Indien een proefpersoon een overlevingseindpunt van het onderzoek bereikt
(bijv. tracheostomie of CB), wordt het onderzoeksgeneesmiddel permanent
stopgezet. De proefpersoon wordt aangeboden deel te nemen aan een open-label
uitbreidingsonderzoek, dat zal worden uitgevoerd als een afzonderlijk onderzoek.

Aan proefpersonen die 76 weken gerandomiseerde behandeling voltooien, wordt
aangeboden deel te nemen aan een afzonderlijk open-label uitbreidingsonderzoek
met een afzonderlijk klinisch onderzoeksprotocol.

Voor het onderzoek geschikt bevonden proefpersonen worden via het IWRS gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar een van de volgende behandelingen: a) arimoclomol 1200 mg/dag (400 mg TID) b) placebo (overeenstemmend) De toewijzing aan een behandeling zal ook worden gestratificeerd naar achtergrondbehandeling met riluzol.

Bijwerkingen van Arimoclomol
Het onderzoeksgeneesmiddel is in de onderzoeksfase, dus het kan bijwerkingen
hebben die van tevoren niet bekend zijn. Net als met elk nieuw geneesmiddel
bestaat het risico dat er zeldzame of onverwachte bijwerkingen optreden.
Arimoclomol kan leiden tot een verhoging van de serumcreatinineconcentratie in
het bloed en een verlaging van de gemiddelde creatinineklaring; dit zijn
laboratoriumaanwijzingen voor problemen met de nieren.

Risico*s van placebo
Als de proefpersoon in de groep zit die een placebo krijgt (de medisch
niet-werkzame stof), is het mogelijk dat de ALS-symptomen niet verbeteren of
zelfs verslechteren.

Allergische reacties
Bij het innemen van geneesmiddelen is er een kans op allergische reacties. Als
de proefpersoon een zeer ernstige allergische reactie heeft, kan zijn/haar
leven in gevaar zijn. Bepaalde symptomen van allergische reacties bestaan uit
een jeukende huiduitslag (urticaria) of zwelling van de keel waardoor het
moeilijk is om te ademen.

Bloedafname
De risico's van bloedafname zijn flauwvallen en pijn, blauwe plekken, zwelling
of (in zeldzame gevallen) een infectie op de plek waar de naald werd
ingebracht. Deze ongemakken zijn kort en van tijdelijke aard.

Elektrocardiogram
De proefpersoon kan bij het maken van een hartfilmpje (ECG) last krijgen van
huidirritatie door de elektrodeplakkers of pijn bij het verwijderen van de
plakkers.

Lumbaalpunctie (ruggenprik). Bij de meeste mensen veroorzaakt een
lumbaalpunctie geen ernstige problemen; de meest voorkomende bijwerking is
hoofdpijn, vaak gepaard met vermoeidheid en duizeligheid. Als dit gebeurt, moet
de proefpersoon gaan liggen en wat drinken. Ook moet hij/zij contact opnemen
met de hoofdonderzoeker. Als de hoofdpijn niet binnen een paar dagen verdwijnt,
kan dit veroorzaakt worden doordat er ruggenmergvloeistof lekt uit de
punctieplaats. Dit kan worden behandeld met een 'bloedinjectie' (een kleine
hoeveelheid van het eigen bloed wordt in de punctieplaats geïnjecteerd). Minder
vaak voorkomende bijwerkingen zijn pijn op de plaats waar de naald is
ingebracht en pijn in rug, nek of schouder. Deze bijwerkingen kunnen worden
behandeld en nemen meestal na verloop van tijd af. Andere complicaties, zoals
lage bloeddruk, duizeligheid, bloeden in het ruggenmergkanaal of een infectie
van het ruggenmergvloeistof zijn zeer zeldzaam en kunnen behandeling in het
ziekenhuis vereisen. In zeldzame gevallen kan de proefpersoon pijn in het been
voelen als de naald een zenuw heeft geraakt bij het afnemen van het monster. De
onderzoekarts zal alle risico's met de proefpersoonbespreken.

Risico's voor een ongeboren kind

Vrouwen

De proefpersoon mag niet aan het onderzoek meedoen als ze borstvoeding geeft,
zwanger is, denkt dat ze zwanger is of probeert zwanger te worden. Als ze
zwanger is of borstvoeding geeft, lopen zij en de baby misschien risico*s die
op dit moment nog niet bekend zijn. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden
vóór en tijdens het onderzoek op zwangerschap getest en moeten bij alle
kliniekbezoeken ziekenhuisbezoeken een negatieve zwangerschapstest hebben.
Om te kunnen meedoen aan dit wetenschappelijk onderzoek, moet de proefpersoon
voorkomen dat ze zwanger wordt.

Mannen

Het onderzoeksgeneesmiddel kan schadelijk zijn voor een ongeboren kind. De
proefpersoon moet zijn partner inlichten over zijn deelname aan het onderzoek.
De proefpersoon moet beloven dat hij gedurende het hele onderzoek, en tot 3
maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, geen
geslachtsgemeenschap zal hebben of om anticonceptie (een condoom), met of
zonder zaaddodend middel, te gebruiken boven op de anticonceptie die door zijn
partner wordt gebruikt.

Als de proefpersoon denkt dat zijn partner zwanger is geworden, moet hij dat,
na overleg met zijn partner, meteen vertellen aan de onderzoekarts. Als zijn
partner zwanger wordt tijdens het onderzoek, kunnen er vragen aan hem worden
gesteld over de zwangerschap en de baby. De onderzoeksarts zal toestemming
vragen aan uw partner om informatie te verzamelen over de zwangerschap en het
kind.

Onbekende risico 's

Er kunnen risico's voor de proefpersoon zijn die op dit moment niet bekend zijn
of niet voorspeld kunnen worden.
De toestand van de proefpersoon kan verslechteren, onveranderd blijven of
verbeteren als gevolg van deelname aan dit onderzoek.