Een extern placebogecontroleerd, open-label, multicenter fase 3-onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van ravulizumab bij volwassen patiënten met Neuromeylitis Optica NMOSD

Neuromyelitis optica Spectrum Disorder (NMOSD), is een uiterst zeldzame,
ernstige, invaliderende auto-immune inflammatoire aandoening van het centraal
zenuwstelsel die voornamelijk de optische zenuwen en het ruggenmerg aantast, en
minder vaak de hersenen. De aandoening is uiterst zeldzaam en treft 0,5 tot 4,4
per 100.000 inwoners wereldwijd (Pandit L, 2015).
De meest voorkomende verschijnselen van NMOSD worden gekenmerkt door
terugkerende, ernstige recidieven van optische neuritis of transversale
myelitis, die resulteren in een stapsgewijze accumulatie van
recidiefgerelateerde neurologische handicap die onomkeerbaar kan zijn
(Wingerchuk DM, 2006). Het jaarlijkse terugvalpercentage, voor patiënten met
NMOSD wordt geschat op ongeveer 1 terugval per jaar per patiënt, waarbij de
overgrote meerderheid van de patiënten terugval ervaart (Flanagan EP, 2016;
Ghezzi A, 2004; Jarius S, 2012).
In een onderzoek onder patiënten met AQP4-Ab-positieve neuromyelitis optica
(NMO) was de morbiditeit significant: 18% had een permanente visuele handicap,
34% had een permanente motorische handicap en 23% had een
rolstoel-afhankelijkheid tijdens de follow-up periode (Kitley J, 2012). )


SOLIRIS® (eculizumab), een eersteklas complement component C5-remmer, is de
enige therapie die door de Amerikaanse FDA is goedgekeurd voor de behandeling
van NMOSD bij volwassen patiënten die anti-AQP4 Ab-positief zijn.
Ondersteunende behandelingen, waaronder corticosteroïden en andere
immunosuppressieve therapieën (IST's), zijn gebruikt op basis van klinische
ervaring en consensus (Trebst C, 2014). Ondanks het gebruik van IST's als
ondersteunende therapie, bleef een aanzienlijk aantal patiënten (> 50%) een
terugval in de ziekte ervaren die resulteerde in toenemende en permanente
neurologische handicap en invaliditeit (Bichuetti DB, 2010; Jacob A, 2009).
Van eculizumab is aangetoond dat het effectief is bij het verminderen van het
risico op terugval. Na de initiële inductiedosis wordt eculizumab om de 2 weken
toegediend (q2w) om een adequate onderdrukking te behouden. Neuromyelitis
optica spectrum disorder, is een chronische ziekte en een frequent
doseringsregime kan een aanzienlijke last betekenen voor patiënten, van wie
velen gehandicapt zijn en hulp nodig hebben bij transport.

Ravulizumab heeft een langere uiteindelijke serum eliminatiehalfwaardetijd en
overeenkomstige farmacologische activiteit in vergelijking met eculizumab.
Ravulizumab is ontworpen op basis van uitgebreide modellering en
simulatieanalyses om effectieve concentraties te handhaven gedurende een langer
doseringsinterval. Het doseringsregime van q8w (om de acht weken) is minder
belastend voor patiënten en heeft 4 keer minder farmacokinetische (PK) dalen,
wat leidt tot vermindering in het optreden van onvolledige complementremming
geassocieerd met subtherapeutische blootstelling. De verlaging van de
infusiefrequentie biedt de mogelijkheid om patiënten en artsen een extra optie
te bieden voor een effectieve behandeling van NMOSD en tegelijkertijd de
kwaliteit van leven (QoL) te verbeteren door minder gemiste dagen werk, betere
therapietrouw en verbeterde toegankelijkheid.

Complementactivering is een belangrijke determinant van ziektepathogenese bij
patiënten met NMOSD (Hinson SR, 2009; Nytrova P, 2014; Papadopoulos MC, 2012;
Verkman, 2012). Het is aangetoond dat binding van AQP4 IgG aan het
AQP4-waterkanaal, dat sterk tot expressie wordt gebracht op astrocytische
oppervlakken in het centraal zenuwstelsel, leidt tot hexamere assemblage van
immunoglobuline G (IgG). Dit werft en activeert op zijn beurt complement C1,
de eerste stap in de activering van de complementcascade (Diebolder CA, 2014).
Complementactivering initieert een inflammatoire cascade die permeabilisatie
van de bloed-hersenbarrière en astrocyte necrose induceert. Laesies die zich
tijdens dit proces vormen, zijn indicatief voor NMOSD en zijn positief voor
anti-AQP4 Abs en complement (Papadopoulos MC, 2012).
De therapeutische rol van remming van complementactivering werd aangetoond met
eculizumab in onderzoek ECU-NMO-301. Studie ECU-NMO-301 was een
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter studie die de
veiligheid en werkzaamheid van eculizumab bij patiënten met relapsing NMOSD
evalueerde. Een significant effect op de tijd tot eerste beoordeling van
terugval tijdens de studie werd waargenomen voor eculizumab vergeleken met
placebo (p <0,0001). Een vermindering van het risico op recidief met ongeveer
94,2% werd waargenomen bij patiënten die eculizumab kregen in vergelijking met
placebo (Pittock SJ, 2019). In combinatie met de werkzaamheidsresultaten gaven
de serumvrije C5-resultaten aan dat onmiddellijke, volledige en aanhoudende
complementremming werd bereikt.

Primair
• Evaluatie van het effect van ravulizumab beoordeeld op' On-Trial Relapses'
bij volwassen patiënten met NMOSD

Secundair
• Evaluatie van de veiligheid van ravulizumab bij volwassen patiënten met NMOSD
• Evaluatie van het effect van ravulizumab op het vastgestelde jaarlijkse
recidiefpercentage (ARR) bij volwassen patiënten met NMOSD
• Evaluatie van het effect van ravulizumab op ziektegerelateerde invaliditeit
bij volwassen patiënten met NMOSD.
• Evaluatie van het effect van ravulizumab op de kwaliteit van leven (QoL) bij
volwassen patiënten met NMOSD
• Evaluatie van het effect van ravulizumab op de neurologische functie bij
volwassen patiënten met NMOSD.
• Karakterisatie van de farmacokinetiek (PK) van ravulizumab bij volwassen
patiënten met NMOSD
• Karakterisatie van de farmacodynamiek (PD) van ravulizumab bij volwassen
patiënten met NMOSD
• Karakterisatie van de immunogeniciteit van ravulizumab bij volwassen
patiënten met NMOSD.

ALXN1210-NMO-307 is een extern placebogecontroleerd, open- label,
multicentrisch fase 3-onderzoek, ter evaluatie van de werkzaamheid en
veiligheid van ravulizumab bij volwassen patiënten met NMOSD.
Ongeveer 55 in aanmerking komende volwassen patiënten met NMOSD zullen worden
geincludeerd.

het studiedesign bestaat uit een enkele behandelingsgroep, waarbij de
placebogroep uit onderzoek ECU-NMO-301 (uitgevoerd 2014-2018) wordt gebruikt
als een gelijktijdige externe placebocontrole. Dit maakt een ruwe beoordeling
van ravulizumab als behandelingsoptie voor NMOSD mogelijk.

Er zijn 4 periodes in dit onderzoek: de screeningsperiode, de primaire
behandelingsperiode, de langetermijnsverlengingsperiode en de follow-up periode
voor de veiligheid. Patiënten worden tijdens de screeningsperiode gedurende
maximaal 6 weken gescreend op geschiktheid. De primaire behandelingsperiode
eindigt en de langetermijnverlengingsperiode begint, wanneer de laatste patiënt
het bezoek voor het einde van de primaire behandelingsperiode (EOPT) heeft
voltooid. Deze begint, wanneer alle patiënten het bezoek van week 26 hebben
voltooid. Alle patiënten blijven verder Ravulizumab krijgen tijdens de
langetermijnverlengingsperiode gedurende hoogstens 2 jaar of tot Ravulizumab is
goedgekeurd en/of beschikbaar is (conform de landspecifieke voorschriften),
naargelang van wat zich het eerst voordoet. De totale behandelingsduur voor
elke patiënt is hoogstens 4 jaar. Na de laatste dosis onderzoeksmiddel of
voortijdige stopzetting (ED) worden patiënten gedurende 8 weken gevolgd.

Het is een onderzoek met één behandelingsgroep zonder maskering.

Patienten die in aanmerking komen deel te nemen aan het onderzoek, krijgen een intraveneuze toedinging met ravulizumab.. De dosis ravulizumab voor elke patiënt is gebaseerd op lichaamsgewicht. Het doseringsschema bestaat uit een oplaaddosis gevolgd door onderhoudsdosering om de 8 weken (q8w). De onderhoudsdosering moet 2 weken na de toediening van de oplaaddosis worden gestart. Voor elke patiënt is de totale duur van de onderzoeksdeelname maximaal 4 jaar en 14 weken, inclusief de screeningperiode (maximaal 6 weken), de primaire behandelingsperiode (tussen 26 weken en 2 jaar), de verlengingsperiode of lange termijn periode (tot 2 jaar) en de veiligheidscontroleperiode (8 weken).

Patiënten worden gevraagd procedures te ondergaan zoals beschreven in de het
protokol in 'schema', 1-4 op pagina's 16-24.
Het onderzoek bestaat uit een screeningperiode van maximaal 6 weken, een
primaire behandelingsperiode van ten minste 26 weken, een verlenging of lange
termijn behandeling tot 2 jaar en een veiligheidsopvolging van 8 weken.
Deze procedures omvatten:
- Lichamelijk onderzoek, vitale functies, demografische en medische geschiedenis
- Oogheelkundig onderzoek
- Neurologisch examen
- ECG
- OCT
- MRI
- Meningococcol-vaccinatie
- Vragenlijsten: EQ-5D, SF-36, EDSS (inclusief FSS)
- Bloed- en urinetests (inclusief HIV)
- Optionele bloedtest voor DNA en RNA
- Optionele cerebrospinale vloeistoftest voor DNS en RNA
- Zwangerschapstests bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd
- Vrouwelijke patiënten: geen borstvoeding toegestaan. Effectieve
anticonceptiemethoden moeten worden gebruikt vanaf het moment van ondertekenen
van de ICF, gedurende de hele studie en gedurende 8 maanden na de laatste dosis
van de studiemedicatie.
- Mannelijke patiënten: vanwege het potentiële risico van het effect op het
sperma moet de juiste anticonceptiemethode worden gebruikt, beginnend bij
screening en doorlopend tot ten minste 8 maanden na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel.

De studiemedicatie en het uitvoeren van de onderzoeksgerelateerde procedures
kunnen ongemakken en risico's veroorzaken. Ravulizumab kan ook ongemakken en
risico's hebben die nog onbekend zijn. Deze kunnen mild of ernstig zijn en
kunnen zeer ernstig, langdurig zijn of nooit verdwijnen. Er bestaat ook een
risico op overlijden.

De volgende bijwerkingen zijn gemeld op basis van de klinische ervaring bij
patiënten die ravulizumab gebruiken:
Meningokokkeninfectie: patiënten die ravulizumab krijgen, zelfs na een enkele
dosis, lopen een verhoogd risico op de ontwikkeling van ernstige infecties
veroorzaakt door Neisseria meningitis. Dit is een bacteriële infectie die de
hersenen kan raken (menignokokkenmeningitsi) of aanwezig kan zijn in het bloed
(meningokokken sepsis). Meningokokkeninfecties kunnen snel levensbedreigend of
fataal worden, vooral als ze niet worden gereorganiseerd en vroeg worden
behandeld. Proefpersonen krijgen een vaccinatie tegen meningokokkeninfecties.
Vaccinatie alleen is mogelijk niet voldoende om infectie met Neissara
meningitis te voorkomen.
Vanwege een vergelijkbaar werkingsmechanisme bestaat er ook een risico voor de
infectie veroorzaakt door de bacterie 'Neisseria gonorrhea' die een
gonokokkeninfectie veroorzaakt.


Bijwerkingen van Ravulizumab:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 10% van de
patiënten); diarree, misselijkheid, braken, nasofaryngitis, hoofdpijn.
Vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 1 tot 10% van de patiënten);
buikpijn, indigestie, griepachtige ziekte, koorts, koude rillingen,
vermoeidheid, spierpijn en spasmen, rugpijn, gewrichtspijn, duizeligheid,
huiduitslag en jeuk.
Soms voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten);
koude rillingen, infectie van de bovenste luchtwegen (verkoudheid)

Er bestaat een risico op een reactie bij het toegediend krijgen van
ravulizumab. Symptomen die kunnen aantonen dat de patient een reactie heeft,
zijn onder meer:
Hoofdpijn, Duizeligheid, Jeuk, Spierpijn, Misselijkheid, Braken, Slaperigheid,
Roodheid van de huid, Abdominaal ongemak, Overmatig zweten
Strak gevoel op de borst, koorts, rillingen of rillingen, kortademigheid, hoge
of lage bloeddruk, zwelling van weefsel (geheel of delen van het lichaam),
netelroos
Blozen, huiduitslag, hartkloppingen (abnormale hartslag).

Bij elk medicijn bestaat er een risico op allergische reacties. Sommige
symptomen van allergische reacties en / of anafylaxie zijn:
Uitslag zoals netelroos; kan ook jeuk, ademhalingsmoeilijkheden,
kortademigheid, beklemming op de borst en piepende ademhaling zijn (geluiden
tijdens het ademen)
Duizeligheid of zich flauw voelen, tintelingen en zwelling rond de mond, in uw
keel of ogen, snelle pols Zeer lage bloeddruk, zweten, epileptische aanvallen
(convulsies), bewustzijnsverlies, blozen of tijdelijke roodheid van de huid
(meestal op het gezicht ), Mogelijk dood.

Bijwerkingen en risico's in verband met de studieprocedures:
• Bloed afname:
Pijn, blauwe plekken of bloedingen op de plek waar het bloed werd afgenomen. Er
is ook de mogelijkheid van infectie, alhoewel zeldzaam. Hoewel voorspeld wordt
dat de totale hoeveelheid bloed die in de loop van de tijd wordt afgenomen goed
wordt verdragen, kan bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen) optreden.
• Intraveneuze (IV) infusies
Een Intraveneuze (IV)-lijn wordt in een ader geplaatst om de studiemedicatie
toe te dienen. Er kan ongemak zijn tijdens IV-plaatsing. Zelden ervaren sommige
mensen pijn, bloeden, blauwe plekken, zwelling, stolling van de ader, lekkage
van de IV-vloeistof in hun omliggende weefsels of infectie op de locatie waar
de IV werd geplaatst.
Meningokokkenvaccinatie vóór aanvang van de studie. Als dit het geval is, wordt
het vaccin in de arm geïnjecteerd. Het vaccin kan tijdelijke zwelling
veroorzaken in het gebied waar het vaccin is geïnjecteerd.
• ECG
Het elektrocardiogram is een pijnloze procedure, het stil liggen op de
onderzoekstafel, kan voor sommige personen ongemakkelijk kan zijn.
• MRI
MRI maakt gebruik van een grote magneet om foto's te maken van het ruggenmerg.
Voorafgaand aan het MRI wordt contrastkleurstof (gadolinium) met behulp van een
naald in de arm ingespoten. De belangrijkste bijwerking die gepaard gaat met
deze contrastkleurstof, gadolinium, (alhoewel ) zeldzaam, is een allergische
reactie. De MRI-scan doet geen pijn, maar de patiënt moet ongeveer 45 minuten
tot een uur stil liggen.
• OCT
Door middel van een OCTworden de zenuwen in de achterkant van het oog
onderzocht. De procedure is pijnloos. Voorafgaand aan de procedure worden
oogdruppels toegediend. Deze druppels veroorzaken lichte schittering en maken
het zicht wazig. Deze effecten verdwijnen na een paar uur.
• Lumbale punctie
Lumbale punctie is een procedure, waarbij een naald wordt ingebracht in de
onderrug in het wervelkanaal, in de met vloeistof gevulde ruimte rond het
ruggenmerg, om ruggenmergvocht op te vangen. Hoofdpijn kan optreden na deze
procedure. Ernstige complicaties zijn uiterst zeldzaam en omvatten bloeden in
het wervelkanaal, infectie, letsel aan het ruggenmerg resulterend in zwakte en
verlies van gevoel of verlamming in de benen, ruggenmergcompressie en
hersenhernia.

Ravulizumab biedt patiënten en artsen een optie voor een minder frequente
dosering, waardoor een betere toegang tot zorg mogelijk is voor patiënten die
mogelijk geen behandeling met eculizumab kunnen beginnen, met eculizumab moeten
stoppen vanwege de frequentie van dosering, of die momenteel om de 2 weken
eculizumab krijgen.