Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2a-onderzoek ter beoordeling van de klinische werkzaamheid van ISIS 721744, een tweedegeneratie ligand geconjugeerde antisense remmer van prekallikreïne bij patiënten met erfelijk angio-oedeem

HAE is een zeldzame genetische afwijking die wordt gekenmerkt door periodes
waarin de huid plaatselijk opzet, pijnlijke aanvallen van buikpijn en soms
aanvallen van strottenhoofdkramp voorkomen die levensbedreigend kunnen zijn. Er
zijn 3 vormen van HAE. HAE type 1 en HAE type 2 worden veroorzaakt door een
autosomaal dominante mutatie in het SERPING1 gen, resulterend in afnemende
levels van C1-INH (HAE-1) of een niet-functionerende vorm van dit eiwit (HAE-2)
(Bissler et al. 1997). De derde vorm van HAE wordt geassocieerd met normale
levels en functie van C1-INH (HAE-nC1-INH). Deze vorm wordt gecatagoriseerd in
4 subtypes, met een specifieke genetische mutatie in het factor XII gen, het
plasminogeen gen of het angiopoietine-1 gen, of door een onbekende oorzaak
(Maurer et al. 2018).

Uitgebreid bewijs uit in vitro en in vivo onderzoeken ondersteunt de sleutelrol
van bradykinin (BK) in HAE aanvallen, alhoewel de link tussen HAE-NC1-INH met
BK minder sterk is (Zuraw and Christiansen 2016). De heterogeniteit van de
patienten populatie, het gebrek aan diagnostische tests en het feit dat
specifieke genetische mutaties enkel gedeeltelijk samenhangen met het ontstaan
van dit type HAE, kan de diagnose HAE nC1 INH belemmeren. Recent is het
verschil tussen BK-geassocieerd angio-oedeem en histamine-geassocieerd
angio-oedeem aangetoond met een drempelwaarde-stimulerende kallikrein
activiteit essay (Lara*Marquez et al. 2018). Deze techniek zou daarom bij
kunnen dragen aan de identificatie van HAE nC1 INH patienten die baat zouden
kunnen hebben bij het remmen van de contact activatie pathway.

In dit onderzoek wordt gekeken naar het onderzoekmiddel ISIS 721744. Als
prekallikreine, een enzym dat door de lever wordt geproduceerd, vrijkomt in de
bloedbaan kan dit tot HAE-aanvallen leiden. Het onderzoeksmiddel is gemaakt om
de hoeveelheid prekallikreine die in uw lever gemaakt wordt, te verlagen. Het
onderzoek dient om te bepalen of een afname van de hoeveelheid prekallikreïne
het aantal HAE-aanvallen doet afnemen.

De primaire doelstelling van het onderzoek is de beoordeling van de klinische
werkzaamheid van een antisense remmer van prekallikreïne
(ISIS 721744) bij patiënten met HAE type 1 (HAE-1), HAE type 2 (HAE-2) of HAE
met een normale C1-remmer (C1-INH).

De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn de beoordeling van de
veiligheid en verdraagbaarheid van ISIS 721744 bij patiënten met
HAE-1/HAE-2 of HAE met normale C1-INH (HAE-nC1-INH) en de beoordeling van het
effect van ISIS 721744 op plasmaprekallikreïne (PKK)
en andere relevante biomarkers.

De verkennende doelstellingen van het onderzoek zijn de beoordeling van de
farmacokinetiek (PK) van ISIS 721744 (als totaal full-length antisense
oligonucleotide (ASO), inclusief volledig geconjugeerd, gedeeltelijk
geconjugeerd en ongeconjugeerd ISIS 721744) in de tijd en de beoordeling
van mogelijke PK/farmacodynamische (PD) correlaties met betrekking tot
relevante biomarkers en klinische uitkomsten, in voorkomend geval.

Dit is een wereldwijd, fase 2 gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek ter beoordeling van de klinische werkzaamheid van ISIS 721744, een
tweedegeneratie ligand-geconjugeerde antisense remmer van prekallikreine bij
patienten met erfelijk angio-oedeem.
Het onderzoek wordt gelijktijdig in 2 delen (deel A en deel B) uitgevoerd;
patiënten worden toegewezen aan deel A of deel B naargelang het type HAE
(d.w.z. HAE-1/HAE-2 in deel A of HAE-nC1-INH in deel B). Deel A is
gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd; en deel B is openlabel.
Het bezoekschema en de onderzoeksprocedures zijn bijna hetzelfde in deel A en
deel B.

In deel A worden patiënten met HAE-1/HAE-2 gerandomiseerd naar subcutane (s.c.)
injecties met ISIS 721744 80 mg of placebo in een verhouding van 2:1 (ISIS
721744:placebo). In deel B krijgen patiënten met HAE-nC1-INH open-label s.c.
injecties met ISIS 721744 80 mg toegediend. Vanwege de zeldzaamheid van
HAE-nC1-INH kan de opname in deel B voortijdig worden stopgezet als
onderzoekscentra niet in staat zijn voldoende patiënten op te nemen; dit heeft
geen gevolgen voor de voltooiing van deel A.

De duur van de deelname aan het onderzoek is voor iedere patient ongeveer 8
maanden. Dit omvat een screeningsperiode van ten hoogste 8 weken, een
behandelperiode van 12 weken en een postbehandelperiode van 13 weken. Tijdens
de behandelperiode wordt het onderzoeksmiddel (ISIS 721744 of placebo) om de 4
weken toegediend als een enkele s.c. injectie.

Deze studie omvat de mogelijkheid om sommige studiebezoeken thuis met een
thuiszorgverpleegkundige te laten plaatsvinden en kan worden overwogen voor
beoordelingen en procedures in week 3, 5, 9, 13, 17, 21 en 26 (bij screening en
week 1, moeten patiënten naar het studiecentrum komen voor de beoordelingen en
procedures).

Patiënten die in aanmerking komen, kunnen ervoor kiezen om zich in te schrijven
voor het open label extensie (OLE) onderzoek (ISIS 721744-CS3).

Tijdens de behandelperiode wordt het onderzoeksmiddel (ISIS 721744 of placebo) om de 4 weken toegediend als een enkele s.c. injectie. In deel A worden ongeveer 18 patiënten met HAE-1/HAE-2 gerandomiseerd naar s.c. injecties met ISIS 721744 (80mg/mL) of placebo in een verhouding van 2:1. In deel B krijgen ongeveer 6 patiënten met HAE-nC1-INH open-label s.c. injecties met ISIS 721744 (80mg/mL) toegediend.

Belasting: Tijdens het onderzoek worden patienten gevraagd om 9 keer naar het
onderzoekscentrum te komen. Het studieteam neemt elke week telefonisch contact
met de patient op om aanvallen van HAE te bespreken. Patienten worden gedurende
de behandelperiode elke vier weken met ISIS 721744 of placebo behandeld, wat
betekent dat ze in totaal 4 doses ontvangen in de vorm van een subcutane
injectie in buik, bovenbeen of bovenarm.
Er zullen een demografische vragenlijst, vragenlijst over gezondheid en
geneesmiddelengebruik en een vragenlijst over kwaliteit van leven worden
afgenomen. Daarnaast wordt de geschiedenis van HAE-aanvallen bijgehouden en
houden patienten dagelijks HAE-aanvallen bij door middel van een vragenlijst.
Bovendien informeren patienten de arts met betrekking tot eventuele
bijwerkingen die optreden. Er wordt lichamelijk onderzoek gedaan, er worden
ECGs gemaakt en het gewicht, de lengte en vitale functies worden bijgehouden.
Urine en bloed worden onderzocht om geschiktheid voor deelname aan de studie te
bepalen, de algehele gezondheid en van de patient te controleren en te testen
op zwangerschap, post-menopauzale status, farmacodynamiek, farmocokinetiek,
ontstekingsmarkers, antilichamen en de activiteit van het eiwit kallikreine en
HAE-gerelateerde eiwitgehaltes te meten. Wanneer de patienten geen HAE
genetische diagnostische onderzoeksresultaten hebben voor aanvang van de
screening voor deelname aan Deel B, worden er bloedmonsters voor genetisch
onderzoek afgenomen. Patienten worden ook getest op hiv en hepatitis B en C.
Risico's: Mogelijke bijwerkingen van het studiegeneesmiddel en de
onderzoeksprocedures