Een gerandomiseerde fase 3-vergelijking van IMO-2125 met ipilimumab versus alleen ipilimumab bij proefpersonen met anti-PD-1 refractair melanoom

1. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn het toestemmingsformulier te
ondertekenen en zich te houden aan het onderzoeksprotocol.
2. Moeten *18 jaar oud zijn.
3. Histologisch bevestigd metastatisch melanoom met meetbare (aan de hand van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1) stadium-III-
(lymfeknoop of in overgangslaesies) of stadium-IVA-, IVB- of IVC-ziekte die
toegankelijk is voor injectie. Stadium dient te worden bepaald met de American
Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer staging Manual, Zevende Editie
4. Bevestigde progressie tijdens of na behandeling met nivolumab of
pembrolizumab. Bevestigde progressie wordt gedefinieerd als:
* Radiologische progressie (bevestigd ten minste 4 weken na de aanvankelijke
scan die progressieve ziekte aantoonde); of
* (Voor progressie op basis van uitsluitend verslechtering van
niet-doelwitziekte of nieuwe, niet-meetbare ziekte) bevestiging aan de hand van
een aanvullende scan ten minste 4 weken na de aanvankelijke scan, tenzij deze
gepaard gaat met correlatieve symptomen.
Bovendien moet al het volgende gelden:
a) Er is geen antikankertherapie tussen de laatste kuur met nivolumab of
pembrolizumab en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling toegestaan, met
uitzondering van plaatselijke maatregelen (bv. chirurgische excisie of biopsie,
focale bestralingstherapie).
b) De tussentijd tussen de laatste kuur met nivolumab of pembrolizumab en het
begin van de onderzoeksbehandeling dient ten minste 21 dagen te zijn, zonder
overgebleven anti-PD-1-gerelateerde immuuntoxiciteiten ernstiger dan graad 1.
c) Eerdere behandeling met een BRAF-remmer (alleen of in combinatie met een
MEK-remmer) is vereist als de tumor een BRAF-V600E- of V600K-mutatie draagt.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performancestatus *1.
6. Toereikende orgaanfunctie bij baseline, zoals gedefinieerd aan de hand van:
a) Absoluut aantal neutrofielen (absolute neutrophil count, ANC) * 1,5 x 109/l
(1500/mm3)
b) Aantal bloedplaatjes *100 x 109/l (100.000/mm3)
c) Hemoglobine *8,0 g/dl (4,96 mmol/l)
d) Serumcreatinine *1,5 x bovengrens van normaal ('upper limit of normal', ULN)
of 24-uurscreatinineklaring *60 ml/minuut (*graad 1)
e) Aspartaataminotransferase (ASAT) *2,5 x ULN; alanineaminotransferase (ALAT)
*2,5 x ULN; ASAT/ALAT <5 x ULN in geval van betrokkenheid van de lever (*graad
1)
f) Serumbilirubine *1,5 x ULN, behalve bij proefpersonen met het syndroom van
Gilbert die een totale bilirubine <3 mg/dl (*graad 1) moeten hebben
7. Vrouwen die zwanger kunnen worden ('women of childbearing potential', WOCBP)
en mannen moeten instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptiemethoden
vanaf de screening tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis ipilimumab
(groep A) en ten minste 4 weken na de laatste dosis IMO-2125 (groep B).
Een vrouw die niet zwanger kan worden, wordt gedefinieerd als een vrouw die
voldoet aan een van beide hieronder vermelde criteria: a) postmenopauzale
toestand, gedefinieerd als de afwezigheid van een menstruatie gedurende 12
maanden zonder een alternatieve medische oorzaak, of b) gedocumenteerde
hysterectomie, bilaterale tubaligatie of bilaterale oöforectomie.
Effectieve anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als een van de volgende:
a) Ware onthouding, gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele
geslachtsgemeenschap, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en
gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bv.
kalender-, ovulatie-, symptothermale, postovulatiemethoden), verklaring van
onthouding voor de duur van het onderzoek en coïtus interruptus zijn geen
acceptabele anticonceptiemethoden.
b) Condooms en zaaddodend middel
c) Pessarium en zaaddodend middel
d) Oraal of geïmplanteerd hormonaal anticonceptivum (bv. Implanon*)
NB: Voor proefpersonen in Zweden zijn lage doses orale anticonceptiva niet
toegestaan
e) Een spiraaltje
8. WOCBP moeten een negatief resultaat van een zwangerschapstest (serum of
urine) hebben volgens het schema van beoordelingen

1. Oculair melanoom.
2. Eerdere therapie met een TLR-agonist, exclusief topische middelen.
3. Eerdere behandeling met ipilimumab, met uitzondering van adjuvante
behandeling die *6 maanden vóór de inschrijving is voltooid.
4. Systemische behandeling met IFN-* binnen de afgelopen 6 maanden.
5. Bekende overgevoeligheid voor een oligodesoxynucleotide.
6. Actieve auto-immuunziekte waarvoor ten tijde van de screening
ziekteverloopbeïnvloedende therapie nodig is.
7. Proefpersonen die meer dan fysiologische doses systemische steroïden nodig
hebben (>10 mg/dag prednison of equivalent) gedurende de 2 weken voorafgaand
aan het begin van de onderzoeksbehandeling.
8. Proefpersonen met een andere primaire maligniteit die gedurende ten minste 3
jaar niet in remissie is geweest, met uitzondering van huidkanker die geen
melanoom is, curatief behandelde gelokaliseerde prostaatkanker met
niet-detecteerbaar prostaatspecifiek antigeen, carcinoma in situ van de
baarmoederhals op basis van een biopsie of een squameuze intra-epitheliale
laesie op basis van een uitstrijkje, en schildklierkanker (behalve
anaplastische).
9. Actieve systemische infecties waarvoor antibiotica nodig zijn.
10. Bekende actieve hepatitis A-, B- of C-infectie.
11. Bekende diagnose van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
12. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
13. Eerdere anafylactische of andere ernstige infusiereactie in verband met de
toediening van humane antilichamen die niet kan worden behandeld met de
gebruikelijke ondersteunende maatregelen.
14. Aanwezigheid van bekende metastatische ziekte van het centraal
zenuwstelsel, de hersenvliezen, of epidurale metastatische ziekte.
Proefpersonen met bekende hersenmetastasen zijn echter toegestaan als de
hersenmetastasen gedurende *4 weken vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling
stabiel zijn. Stabiel wordt gedefinieerd als neurologische symptomen die niet
aanwezig zijn of verdwenen zijn tot het baselineniveau, geen radiologische
aanwijzingen voor progressie en een vereiste van het steroïd prednison *10
mg/dag of equivalent.
15. Verminderde hartfunctie of klinisch belangrijke hartziekte.